Funkce nadledvin. Stres. Dřeň nadledvin - Katecholaminy - Epinefrin (adrenalin) - Norepinefrin (noradrenalin) - Dopamin Kortikomedulární portální systém Funkce - Stresová odpověď - Na+, K+, ECT - Krevní tlak cortex medulla capsule © Deltagen Inc. Vývoj fetální nad ledviny Prenatal life Urogenital Adreno- Adrenal ridge gonadal primordium primordium Birth Fetal adrenal Medulla A 4 Weeks 8 Weeks 9 Weeks 24-28 Weeks Adrenal Postnatal life Adrenal from 2-3 yrs Adrenal after adrenache 6 Months 2-3 Years 6-8 Years Hedgehog SF1, DAX1, signaling, CITED2, GLI3, SALL1, WNT4 FOXD2, WT1, PBX1, WNT4, ACD NGFIB, POMC-peptides, growth factors, midkine, SPARC, neural feedback POMC-peptides, neural feedback Během druhého trimestru dochází ke zvětšení vnitřní fetální zóny, která produkuje značné množství DHEA a DHEAS. Fetální nadledvina a její význam Placentami CRH stimuluje tvorbu DHEA, příslušného sulfátu a kortizolu ve FN DHEA/DHEAS je v placentě konvertován na estrogen (příprava a promoce porodu) Kortizol upreguluje ACTHR, ale také produkci prostaglandinů a uterotoninů v placentě (porod) Kortizol je nezbytný pro maturaci fetálních plic Progesteron působí inhibičně na placentami CRH Fetus Placenta Hypothalamus Progesterone T Lung DHEA DHEAS Liver Hormony nadledvin Adrenal cortex (steroid) hormones CH2OH Cortisol Glucocorticoid Aldosterone Mineralocorticoid Dehydroepiandrosterone Androgen Adrenal medulla hormones (Catecholamines) HO H HO ^ A-C—CH2 —N —CH3 OH Epinephrine II C CH2-NH2 t uH Amino Catechol group group Norepinephrine glomerulosa Funkční architektura nadledvin umožňuje transport steroidních hormonů do dřeně, a tím ovlivňuje aktivitu enzymů zapojených v syntéze katecholaminů. Sekreční vezikula obsahují kromě katecholaminů také ATP, neuropeptidy - adrenomedulin, ACTH, VIP, vápník, hořčík a chromograniny. agranulární (hladké) 9ndoplazmatické rGtikulum Golgiho aparát granulami (hrubé) endoplazmatické retikulum Sympatický nervový ganglion - dřeň H 4 I Cholinergní receptory chromafinních buněk (feochromocyty) Uvolnění katecholaminů Tyrosine Dihydraxypheny I alanine Dopamine (DO PA) Tyrosine DO PA Dopamine-P hydroxylase decarboxylase hyroxylase Norepinephrine Epinephrine HO OH HO OH H ^yvNH£ ♦ HO^N^*H0^N adrenalin » (isoprenalin) a2-adrenergní a2A, a2B, a2C Převážně Ga, a G0 Snížení aktivity AC (opačný účinek k (3-AR). Aktivace K+IK, inhibice Ca2+ IK. Aktivace PLC(3 nebo PLA2. Adrenalin = noradrenalin » isoprenalin ßl-adrenergni Gas Aktivace AC a zvýšení koncentrace cAMP Isoprenalin > adrenalin = noradrenalin ß2-adrenergni Gas Aktivace AC a zvýšení koncentrace cAMP Isoprenalin > adrenalin » noradrenalin ß3-adrenergni Gas Aktivace AC a zvýšení koncentrace cAMP Isoprenalin = noradrenalin > adrenalin Dl rodina Dl, D5 Gas GOlf Aktivace AC a zvýšení koncentrace cAMP Dopamin D2 rodina 02, 03, D4 Ga, Inhibice AC a snížení koncentrace cAMP Dopamin Fyziologické účinky katecholaminů jsou zprostředkovány s G proteinem spřaženými adrenergními receptory. Katecholaminy z dřeně nadledvin nejsou schopny překonat HEB, mají tedy účinek na periferní tkáně. Přehled hlavních účinků katecholaminů Klinický význam - Antagonistický účinek různých subtypů a2 AR - A - snížení krevního tlaku - B - zvýšení krevního tlaku (vazokonstrikce) - Široké využití agonistů i antagonistů v klinické praxi: - Kardiologie - Oftalmologie - Interna Zprostředkované a-AR Zprostředkované |3-AR vazokonstrikce Vazodilatace (+) inotropie (+) chronotropie Relaxace hladké svaloviny (GIT) (+) dromotropie Kontrakce svěračů (GIT) (+) inotropie Mydriáza Relaxace hladké svaloviny (GIT) Stimulace sekrece slin a slz Relaxace m. detrusor Bronchokonstrikce Bronchodilatace Ejakulace Kalorigeneze, termogeneze Glukoneogeneze (játra) Glykogenolýza (-) sekrece inzulínu Lipolýza Agregace trombocytů (+) sekrece reninu (+) reabsorpce Na+ (ledviny) (+) sekrece glukagonu Kontrakce pilomotorických svalů Akomodace na dálku Fyziologické účinky katecholaminů Stimuly pro sekreci katecholaminů Stimulace sympatiku (obecně) Stresová odpověď (fyzický, psychický stres) Krvácení a ztráta krve Hypoglykémie Traumata Chirurgický zákrok Strach „fight or flight" Akutní odpověď na stresový podnět - např. bronchodilatace, kontrakce svěračů, tachykardie, periferní vazokonstrikce a zvýšení periferní rezistence, inhibice motility (GIT) Zajištění energetických požadavků - Mobilizace substrátů - játra, svaly, tuková tkáň - Glykogenolýza, lipolýza - Výsledek - zvýšení glykémie, koncentrace glycerolu a FFA Regulace adrenergních receptoru - Chronická stimulace = změny citlivosti (biologické odpovědi) cílových tkání - Desenzitizace AR (fosforylace) Internalizace AR Upregulace: - Glukokortikoidy - Hormony štítné žlázy Rozdílná upregulace různých AR receptoru! Biochemické aspekty Monitoring sekrece katecholaminů - moč Klinický význam - Změny citlivosti cílových tkání při chronickém podávání agonistů/antagonistů - Chronická aplikace ß-agonistu - astma - Chronická aplikace a-agonistů - tachyfylaxe (nosní dekongestanty) - Feochromocytom Dopamin Funkce dopaminu mimo CNS : - Hormon, také parakrinně a autokrinně působící faktor - nemá schopnost přecházet HEB! - Regulace objemu ECF a iontové rovnováhy - Zvýšení GFR - Natriuretický efekt - Imunitní funkce - (-) aktivace lymfocytů - Endokrinní pankreas - (-) sekrece inzulínu - Srdce - (+) inotropie - (+) systolickýTK - (0) diastolický TK DR Rodina Dl Rodina D2 1 \ Dl D5 D2 D3 D4 J (-) transport iontů v GIT (-) Na+ a voda v ledvinách Relaxace hladké svaloviny (-) sympatikus (CNS) Klinický význam - i.v. aplikace u novorozenců - Léčba akutního poškození ledvin? - Kardiogenní šok - Septický šok j Regulace krevního tlaku Chromogranin A Charakteristika - Kyselý glykoprotein - Prekurzorový protein pro: - Vasostatin-1 _ - Vasostatin-2 - Pankreastatin - Catestatin - Para statin Chromafinnf buhky AM (3-buhky pankreatu Paraganglia ECL buhky ^> eNOS Funkce a význam Kardioprotektivní účinek (katecholaminy) Autoantigen - DMI Hormony secernující CgA - marker Enhances OCG biogenesis by preventing degradation of granule proteins Inhibits CA secretion by acting on a nicotinic cholinergic receptors Mediates sympathoadrenal activity on cardiovascular target cells to increase blood pressure Adrenomedulin - AMD Charakteristika - Hormon, neuromodulator, neurotransmiter - Peptid (částečná homologie s CGRP) - Receptory - kombinace CALCR + RAMP2/3-AM1/2 - Nalezen v: - CNS - Cévy - Myokard - Nádorová tkáň Funkce - Vazodilatace (cAMP, NO) - Kardioprotekce - Protekce při oxidativním stresu - Protekce hypoxického poškození angiogeneze Hypoxia Other stimuli, e.g. cytokines I ! Adrenomedullin tel r_ /Ttei AM gene RAMP 1 (CGRP Receptor) RAMP 2 (AM1 Receptor) RAMP 3 (AM2 Receptor) AdrenomedullliVCGRP receptor system RAMP CL I NIHIL. G-proteln complex 1 nn T WW? ;Endotheiiai cell 1 (WO GC. PI3K ATP '• CAMP GTP '• cGMP PLC Ras/Ral pi3K PI -IP, Ca" Nď-eŇOS RRK1'2* MEK. P125FAK- Akt Max Wt PKA PKG I I I Migration Vasodilatation Vessel Maturation Vessel growth Gr DWttl M ig rati Bid Bad Caspase 8, Bcl2 y / Apoptosis Growth Tube tormation Angtogenesls Increased growth/survival Tumour progression Hormony kůry nadledvin Hormony kůry nadledvin cholesterolu deriváty C21 steroidy s dvouhlíkatým řetězcem v poloze C17 Mineralokortikoidy a Glukokortikoidy C19 steroidy s keto- nebo hydroxylovou skupinou v poloze C17 Androgeny C18 steroidy s 17-keto nebo hydroxylovou skupinou a bez angulární methylové skupiny v poloze CIO STAR (STeroid Acute Regulátory) proteiny - Transfer cholesterolu do vnitřní mitochondriální membrány Regulace syntézy - Akutní (minuty) versus chronická Zdroj cholesterolu - estery cholesterolu nebo plasmatická membrána »K^^~yc"> Biosynthesis of Steroid Hormones mineralocorticoids/ J Ct_\ ' "Ylj ™ XjljAldosterone CYP11A(P450ssc) s - £ \ Pregnenolone 1 7a-Hydroxy-pregnenolone 17,20 lyase Dehydroepia-ndrosterone í T I Progesterone CYP17(P450c17) Deoxycorticosterone nľG' § v 1= 17a-Hydroxy-progesterone CYP11B2 (Aldosterone synthase) 0 pflftícosterone (Glucocorticoid) 11-Deoxycortisol Cortisol Androste-nedione (GIucocoi ticoid) OH Estriol + r f Testosterone -c to ro >u > ro ACTH Ol c Cortisol 600 500 -400 I 300 200 100 0- Normal Normal ACTH 80 - 60 - ^,40-c 20 - 0 Cortisol 1400 Cushing Disease Cushing Disease n I i i i i 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (24-hour clock) DJ LO< Q_ ™ — ■ 3 DK —v 13 -h ^ 2 ro 2 o ro ro -o c_ M Co DJ DJ Q. «< DJ M —^ DK i-+ DJ Metabolismus glukokortikoidů Lipofilní - Konjugáty - Vazba na proteiny CBG (transcortin, kortizol-vázající globulin) a albumin Poločas 70 - 90 min Detoxikace - Játra - Ledviny - Redukce, oxidace, hydroxylace a konjugace - Glukuronidy a sulfáty Lokální metabolismus glukokortikoidů - Tkáně s různou expresí isoforem llp-hydroxysteroid dehydrogenázy typu I (konverze kortizonu na kortizol) - Játra, tuková tkáň, plíce, kosterní svaly, hladká svalovina cév, gonády, CNS - Tkáně s různou expresí isoforem llp-hydroxysteroid dehydrogenázy typu II - Tubulární systém n O N OJ Kortizol-albumin - 20 - 50 % Volný Kortizol- kortizol CBG - do 10 % - až 80 % + fD en i-+ —í O 0Q fD Konverze kortizolu na kortizon je zásadní pro prevenci vazby kortizolu na mineralokortikoidní receptor. 1. Vazba GC na příslušný receptor 2. Konformační změna a disociace receptoru z komplexu z HSP70 a HSP90 3. Migrace do jádra 4. Vazba na GRE společně s aktivačním proteinem (API) Účinky glukokortikoidů Ľ H binds cytosolic R 19 Release regulatory proteins 3£ Expose nuclear localization signals HR complex translocates to nucleus 1Z BindtoHREs in DNA Glukokortikoidy ovlivňují intermediární metabolismus, stimulují proteolýzu a glukoneogenezi, inhibují proteosyntézu (zejména ve svalech) a stimulují mobilizaci FFA. I t or I gene transcription IT Type • Specific for GC Všechny tkáně exprimují receptory pro glukokortikoidy, což odpovídá za širokou šíři jejich ucinku. 11 ß-Hydroxysteroid dehydrogenase Type 7 Cortisone NADP(H) -** Cortisol Type 2 (j3tT) (JAČ} Cortiso1 ' 1 NAD Cell surface >. Cortisone r-C^GC^H GR MR MR MR • Specific for MC • High affinity for GC Specificity of M C action Localization of MCR 11 p-HSD2 in MC target cells Greater affinity of MCR to aldosterone Systém Indukovaná exprese genů Potlačená exprese genů Imunitní systém Inhibitor jaderného faktoru-KB, haptoglobin, TCR, p21, p27, p57, lipokortin Interleukiny, TNF-a, interferon-y, E-selektin, COX-2, iNOS Metabolismus PPAR-y, glutamin syntáza, glykogen syntáza, Glu-6-fosfatáza, leptin, y-fibrinogen, cholesterol 7a-hydroxyláza Tryptofan hydroxyláza, metalloproteázy Kostní tkáň Androgenní receptor (AR), receptor pro kalcitonin (CTR), alkalická fosfatáza, IGFBP6 Osteokalcin, kolagenáza Iontové kanály a transportéry ENaC-a, -(3 a -y, SGK, akvaporin 1 Endokrinní systém Bazický FGF, VIP, endotelin, RXR, receptor pro GHRH, receptory pro natriuretické peptidy GCR, Prolaktin, POMC/CRH, PTHrP, ADH Růst a vývoj Proteiny surfaktantu A, B, C Fibronektin, a-fetoprotein, NGF, erytropoietin, Gl cykliny a CDK Přehled účinků glukokortikoidů Kardiovaskulární systém: - Zvýšení senzitivity ke katecholaminům (a2-AR) - Zvýšení senzitivity k angiotenzinu II - Inhibice N O-z prostřed kován é vazodilatace - Stimulace syntézy angiotenzinogenu - V závislosti na aktivitě HSD11B2 zvýšení retence Na+ v distálním tubulu a zvýšení exkrece K+ - Zvýšení GFR - Zvýšení resorpce Na+ v proximálním tubulu Imunitní systém: - Snížení počtu lymfocytů (T více než B) na základě jejich redistribuce do sleziny, lymfatických uzlin a kostní dřeně - Zvýšení počtu neutrofilů - Snížení počtu eozinofilů a bazofilů - Inhibice diferenciace monocytů do makrofágů - Inhibice syntézy imunoglobulinů - Inhibice syntézy cytokinů - Inhibice sekrece histaminu a serotoninu ze žírných buněk - Inhibice syntéza prostaglandinů < 3 fD < 3 DJ TT Brain/CNS: Depression Psychosis Carbohydrate/lipid metabolism: t Hepatic glycogen deposition t Peripheral insulin resistance tGluconeogenesis 1 Free fatty acid production Overall diabetogenic effect Adipose tissue distribution: Promotes visceral obesity Bone and calcium metabolism: J Bone formation J Bone mass and osteoporosis Skin/muscle/connective tissue. Protein catabolism/collagen breakdown Skin thinning Muscular atrophy Endocrine system: J LH, FSH release J TSH release 1 GH secretion Eye: Glaucoma Gl tract: Peptic ulcerations Cardiovascular/renal: Salt and water retention Hypertension Growth and development: I Linear growth Immune system: Anti-inflammatory action Immunosuppression Obor Použití Endokrinologie Substituční terapie Dermatologie Dermatitídy Hematologie a hematoonkologie Leukémie, lymfomy, hemolytická anemie, idiopatická trombocytopenická purpura Gastroenterologie Ulcerativní kolitida, Crohnova choroba Interna a infekční Chronická aktivní hepatitída, transplantace, nefrotický syndrom, vaskulitidy Neurologie Otok mozku, zvýšený intrakraniální tlak Pneumologie Astma, angioedém, anafylaxe, sarkoidóza, obštrukční plieni choroby Revmatologie Systémový lupus erytematosus, arteritidy, revmatoidní artritída Dlouhodobá aplikace glukokortikoidů: - Steroidní diabetes - Sekundární osteoporóza - Dexa meta zónový test - Metyra po nový test - CRH stimulační test Glukokortikoidy se vyznačují nejen glukokortikoidní, ale také mineralokortikoidní aktivitou a schopností zpětnovazebně ovlivnit osu CRH-ACTH-GC Glukokortikoidy- klinické aspekty Cushingův syndrom Addisonova choroba Mineralokortikoidy- regulace sekrece aldosteronu Účinky mineralokortikoidů Receptory - Omezená distribuce - Keratinocyty - Neurony (CNS) - Myocyty - Buňky hladké svaloviny velkých cév Hlavní účinky aldosteronu - Stimulace epiteliálního sodíkového transportu - Distální tubulus a sběrací kanálek - Distální kolon - Slinné žlázy Mechanismus účinku - (+) syntéza Na+1K - (+) syntéza Na+/K+-ATPázy - (+) aktivita Na+/K+-ATPázy - (+) syntéza H+-ATPázy +) syntéza Cľ/HC03~ výměníku • T Na+ transport enzyme synthesis & activity • ENaCs (Amiloride-sensitive Na+ channels) (AM) • Electrogenic 3Na"72K+-ATPase (BM) ► H+ Intercalated cells (IC) ATPase ■ T H+-ATPase proton pump (apical) • CI~/HC03~ exchanger (basolateral) Androgeny nadledvin - DHEA je významným prekurzorem syntézy pohlavních hormonů - Konverze enzymy ze skupiny (3-hydroxysteroid dehydrogenáz a aromatázou v periferních tkáních - Možná přítomnost CASH (cortical androgen-stimulating hormone) Možné funkce androgenů nadledvin - Libido a „regulace" libida - Kardioprotektivní vlastnosti u mužů - Možná protektivní úloha před karcinomy vaječníků a prsu u premenopauzálních žen - Neuroprotekce - Vliv na syntézu a sekreci: - IGF-1 - Testosteronu a dihydrotestosteronu - Estradiolu STS DHEAS Estrone 17P-HSD 17(l-Estradiol Androgeny produkované nadledvinami představují více jak 50 % cirkulujících androgenů u premenopauzálních žen. U mužů převažuje jejich testikulární produkce. Klinické aspekty Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) - prenatální virilizace (vysoká koncentrace androgenů in utero) - Deficit 21ß-hydroxylazy, pozn. „sůl ztrácející forma" - Deficit llß-hydroxylazy, pozn. „hypertenzní forma" - Deficit 3ß-hydroxySteroid dehydrogenázy II - Deficit 17a-hydroxylázy Kongenitální lipoidní adrenální hyperplazie - Defektní konverze cholesterolu na pregnenolon Adrenogenitální syndrom Hyperaldosteronismus - Primární hyperaldosteronismus - Sekundární hyperaldosteronismus se zvýšenou hladinou reninu Sekundární adrenální insuficiencie (ACTH) Terciární adrenální insuficiencie (CRH) Hyporeninemický hypoaldosteronismus Pseudohypoaldosteronismus Syndrom zdánlivého nadbytku mineralokortikoidů - Inhibice nebo absence llß-hydroxysteroid dehydrogenázy II Pozor na lékořici