Alois Kozubík
Porušení homeostázy a možnosti posílení obnovy
poškozených funkcí;
Organismus jako hierarchický systém (spolupůsobení
nervové a endokrinní soustavy) obecnější principy, jejich
aplikace ve fyziologii;
Lipidový metabolismus a regenerace;
Systémové reakce – stres jako příklad; chování buněčných
systémů ve stresu a nemoci – příklady možných
terapeutických intervencí;
Příklady ovlivnění buněčných populací zásahy do
intermediárního a energetického metabolismu, jejich úloha
v regulaci buněčných populací.
SYNTÉZA POZNATKŮ (S VYUŽITÍM DŘÍVĚJŠÍCH INFORMACÍ)
-
HOMEOSTÁZA
- STRES; ZDRAVÍ – NEMOC
-
-
-
1
Lze poškozené funkce
efektivně modulovat?
Radiační zátěž jako model
Kombinované působení
látek s rozdílnými mechanismy účinků
na obnovu poškozených krvetvorných funkcí
po radiační zátěži.
Dynamiky odpovědi po zátěži různé intenzity.
Možnosti posílení „léčebných“ efektů:
2
Dávky záření (Gy)
ESCNo.
6 6.5 7 7.5 8
100
80
60
40
1
2
4
8
6
10
20
Cystamine (CYST)
Control
Indomethacin (INDO)
Indomethacin + cystamine
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
Příklady posílení „léčebných“ efektů:
Efekt různých léčebných režimů a
dávek záření na kmenové
krvetvorné populace (ESC) MYŠÍ
Kombinace látek s radioprotektivními (x)
účinky (CYST) a látek s inhibičním
působením na metabolismus eikosanoidů
(INDO) po celotělovém ozáření 6-8 Gy.
(x): tyto látky, jako např. cystamin, obsahují
často -SH skupiny a působí jako „vychytávače“
toxických volných radikálů.
Výsledkem je, že působí ochranně
i po vyšších dávkách záření, tzn., že
ESC jsou méně poškozeny.
To zajišťuje lepší výchozí situaci pro
regeneraci krvetvorby a organismu.
Nejlepšího výsledku je dosaženo
kombinací (CYST) + (INDO), spojující
radioprotektivní a stimulační účinky.
3
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
control
cystamine
indomethacin
indomethacin
+ cystamine
3,5
4
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0 5 10 15 20 25 30
4,5
5
Days after irradiation (6.5 Gy)
dose (6.5 Gy)
Dynamika úpravy leukocytů
Efekty různých léčebných
režimů po gama ozáření
(6,5Gy) na úpravu počtu
leukocytů v periferní krvi
myší po ozáření.
Výsledek odráží stav úpravy na
úrovni krvetvorných km. populací
Je zřejmé, že největší míru
poškození a nejpomalejší
regeneraci vykazují neléčená
(kontrolní) zvířata. Zlepšení (menší
pokles a rychlejší návrat k normě)
vykazují zvířata, jimž byl podán
cystamin anebo indomethacin.
Nejlepších výsledků
bylo dosaženo kombinací
cystaminu a indomethacinu.
4
control
cystamine
indomethacin
Indomethacin +
cystamine
120
130
110
90
80
60
50
30
20
0 5 10 15 20 25 30
140
150
40
70
100
days after irradiation 6.5 Gy
Efekty různých léčebných
režimů po gama ozáření
(6,5Gy) na úpravu
hmotností slezin myší po
ozáření.
Situace je obdobná jako
v předchozím případě, je ale
zřetelněji vyjádřena. Nejvíce
poškozena jsou neléčená (kontrolní)
zvířata, která ve fázi regenerace
reagují významným „přestřelením“
nad optimum.
Léčené myši ztrácí méně
z hmotnosti slezin
(jako integrálního ukazatele obnových
schopností tohoto krvetvorného orgánu)
a rychleji se navrací k normě.
Nejlepších výsledků bylo dosaženo
kombinací cystaminu a indomethacinu.
Situace u kontrol představuje největší
zatížení (neléčeno) a odpověď
kombinovaně léčených jedinců
nejmenší zátěž v důsledku podpory
regeneračních mechanismů.
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.:
Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
Dynamika úpravy hmotnosti sleziny
5
Dosažení dynamické rovnováhy v systému po
podnětech rozdílné intenzity
kontroly
cystamin
indomethacin
indomethan
+ cystamin
3,5
4
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0 5 10 15 20 25 30
4,5
5
leukocyty/lx103
Dny po ozáření 6,5 Gy
kontroly
cystamin
indomethacin
indomethan
+ cystamin
3,5
4
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0 5 10 15 20 25 30
4,5
5
leukocyty/lx103
Dny po ozáření 6,5 Gy
dose (Gy)
ESCNo.
6 6.5 7 7.5 8
100
80
60
40
1
2
4
8
6
10
20
cystamin
kontroly
indomethacin
indomethacin +
cystamin
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
Dny po ozáření 6,5 Gy
dose (Gy)
ESCNo.
6 6.5 7 7.5 86 6.5 7 7.5 8
100
80
60
40
1
2
4
8
6
10
20
100
80
60
40
1
2
4
8
6
10
20
cystamin
kontroly
indomethacin
indomethacin +
cystamin
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
Dny po ozáření 6,5 Gy
kontroly
cystamin
indomethacin
indomethacin
+ cystamin
Hmotnostslezity(mg)
120
130
110
90
80
60
50
30
20
0 5 10 15 20 25 30
140
150
40
70
100
Dny po ozáření 6,5 Gy
kontroly
cystamin
indomethacin
indomethacin
+ cystamin
Hmotnostslezity(mg)
120
130
110
90
80
60
50
30
20
0 5 10 15 20 25 30
140
150
40
70
100
Dny po ozáření 6,5 Gy
Kontrola
Cystamin
Indomethacin
Cystamin +
Indomethacin
Silně
poškozený
systém
Zátěž
nižší
intenzityVlastní výsledky
Posílení inhibitorů COX
Kombinovaná léčba
6
Závěr
Čím větší je destrukce systému (míra jeho poškození,
zde úměrná efektivnosti použité „léčby“),
tím delší je fáze nutná pro jeho regeneraci
(ustanovení nové rovnováhy), a naopak.
7
Metabolity a meziprodukty enzymových reakcí
zpětná vazba (metabolismus – b. signálování)
alosterická kontrola enzymatické aktivity;
intracelulární metabolity často kontrolují post-translační
modifikace (aktivitu) klíčových proteinů – signální proteiny i
metabolické enzymy
glukóza je substrátem pro tvorbu UDP-N-acetylglukosaminu (UDPGlcNac)
– nezbytná pro glykosylaci receptorů (folding, transport)
růstových faktorů; tvorba acetylkoenzymu A (aktivita ACL) je
klíčová pro acetylaci histonů – tvorba klíčových enzymů a kofaktorů;
hladina esenciálních aminokyselin kontroluje aktivitu mTOR
komplexu 1; V metabolismu glukózy hraje významnou roli Insulin
Biol. Cell 2015, 107: 251–272
8
Vyváženost tendencí
vs.
tendence k nestabilitě
Příklad komplexního zpětnovazebného působení
Insulin
- apoptosis
+
„cytokinetiku“
EFEKTY na
metabolismus
Insulin generuje pozitivní signál na proliferaci
Účinek na výsledný počet buněk je posílen
inhibicí apoptózy9
Podrobnější popis a propojení
metabolických drah
10
Glukogenní aminokyseliny:
alanin, arginin,
kyselina asparagová,
cystin, kyselina glutamová,
glycin, histidin,
hydroxyprolin, methionin,
prolin, serin, threonin, valin.
Ketogenní aminokyseliny:
ketogenní je pouze leucin!
Smíšené aminokyseliny:
isoleucin, lysin, fenylalanin,
tyrosin, tryptofan.
Hlavní dráhy energetického metabolismu
11
Glukogenní aminokyseliny při odbourávání poskytují meziprodukty, z nichž lze
metabolickou cestou vybudovat sacharidy (glukózu);
do této skupiny patří např.
Ala (deaminací vzniká pyruvát),
Asp a Asn (oxalacetát) nebo
Glu, Gln a Pro (2-oxoglutarát).
Ketogenní aminokyseliny poskytují při odbourávání pouze takové meziprodukty, z nichž lze
biosynthesou získat mastné kyseliny, ale ne sacharidy. Těmito meziprodukty jsou zejména
acetyl-CoA a acetoacetát (kyselina 3-oxobutanová, keton, odtud ketogenní).
Některé aminokyseliny poskytují jak glukogenní, tak ketogenní meziprodukty.
Glukoneogeneze - biosyntéza glukózy z jiných než sacharidových zdrojů.
Mezi nejvýznamnější výchozí látky pro syntézu glukózy patří laktát nebo pyruvát,
glukogenní aminokyseliny a glycerol.
Smyslem je udržet glykémii ve fyziologických mezích i za stavu lačnění
nebo nadměrné spotřeby.
12
Glukogenní a ketogenní degradace
13
Glykolýza
14
Hlavní dráhy intermediárního metabolismu
15
16
Metabolické vztahy mezi tkáněmi
Propojení anabolických a katabolických drah metabolismu v hepatocytu
Compr Physiol.
2014, 4: 177–197.
glykolýza vs. glukoneogeneze
lipogeneze
17
Biosyntéza MK
(LIPOGENEZE)
C 16 (2+7x2)
18
Význam lipidových komponent
pro zachování homeostázy, zdraví
a regeneraci organismu
Brno
METABOLISMUS A REGENERACE ORGANISMU
19
POTRAVA: Základní podmínka existence, zdroj živin (E),
základ veškerých regulací
Významné je Složení (kvalita),Množství
Časové rozložení (frekvence příjmu) potravy
(FOSFOLIPIDY vs. NEUTRÁLNÍ TUKY)
Má vliv na modulaci lipidového a celkového metabolismu
a růstové vlastnosti tkání.
(důležité zejména po poškození a za stresu)
„Úloha lipidů ve fyziologii a patofyziologii buněk“
20
Možnosti experimentální ovlivnění buněčného metabolismu
IF ?
je nutriční model
spočívající ve změně
frekvence příjmu
potravy
Významně moduluje
metabolismus všech
živin
(zejména však
energetický a lipidový
metabolismus)
Současně významně
moduluje růstové
vlastnosti tkání
Důsledky modulace
pomocí potravního
režimu
Vysokoglycidová
DIETA !!!
Krysy:
Střídání 24 h hladovění
a následné realimentace
(Pokusy z 50.-60. let 20.stol.)
INSULIN
IF- Intermitentní krmení (intermittent feeding/fasting)
21
??
Adaptace metabolismu u proliferujících buněk
proliferující buňky vyžadují nejen energii, ale i
velké množství substrátů pro anabolické reakce;
Cell Metabol. 2016, 23: 27 - 47.
intenzívní aerobní glykolýza - podpora syntézy buněčných makromolekul,
kofaktorů apod. – komplexní přestavba buněčného metabolismu
včetně metabolismu lipidů a glycidů;
Jak je možné energetickou rovnováhu zajistit?
22
(Akcentovány rozdílné procesy v
klidovém stavu a u proliferujících b.)
(klidový stav)
Adaptace buněčného metabolismu – játra a tuková tkáň -
orgány intenzívního metabolismu (lipogeneze, glykogenosyntéza)
Upraveno podle: Petrásek R. et al., 1970
Glykogen v játrech
Důsledek střídání 24 h hladovění
a následné realimentace
Dynamika odpovědi
u krys
23
Charakter metabolické odpovědi je
nelineární
Intenzita odpovědi
je závislá na délce adaptace
24
Tukový a
energetický
metabolismus
vs.
radiační stres ionizující
záření
25
KMENOVÉ a PROGENITOROVÉ
buněčné populace
(včetně buněk krvetvorných
a buněk střevních epitelů)
jsou velmi CITLIVÉ k působení
škodlivých faktorů vnějšího
prostředí (včetně radiace).
Proto je
a) míra jejich poškození,
(které vede k destrukci
imunitního systému a intoxikaci organismu)
b) i rychlost regenerace
limitující pro obnovu a přežití
celého organismu
Dlouho je známo, že
26
Prof. Milan Pospíšil – BFÚ
Dřívější náhodná pozorování in vivo ukázaly, že:
zvířata se spontánně vyšší kapacitou lipogeneze
a aktivovaným energetickým metabolismem
se vyznačují celkově vyšší citlivostí k ozáření (radiosenzitivitou) !!!!!!!
Otázky:
Do jaké míry a jakým způsobem může určitá
metabolická orientace jedince
- ovlivnit celkovou zdatnost a odolnost vůči pronikavé radiaci?
- jak lze tyto vtahy detailněji studovat, metodicky podchytit?
(vhodné metodické propojení)
cíl: podrobnější vymezení vztahů mezi
specifickou metabolickou orientací a
chováním obnovných buněčných populací
Další východiska vztahující se k problematice
( RQ 1)
27
Kozubík A., et al.: Gen. Physiol. Biophys.:
7, 293-302, 1988Vlastní výsledky u myší
RQ >1
Bez ozáření Po ozáření
? „IF“ - Model - změna frekvence příjmu potravy
Dynamika a intenzita lipogeneze
28
Rizika vyplývající ze změněné frekvence
příjmu potravy
(důsledky a možnosti ovlivnění fyziologických
funkcí)
Deregulace cytokinetiky
29
POSTIRADIAČNÍÚPRAVA
PROLIFERAČNÍAKTIVITYBUŇEK
KOSTNÍDŘENĚ
PREIRRADIAČNÍBIOSYNTÉZA
MASTNÝCHKYSELIN
RADIOREZISTENCE
543210
Přežívání po ozáření
Vliv délky adaptace na celkovou
radiorezistenci ke 30. dni po ozáření
(3 kmeny C a IF myší)
IF - faktor ovlivňující
lipidový a energetický metabolismus,
proliferaci buněk a odolnost organismu
(zhoršení i zlepšení)
Stejná potrava (přístup nepřetržitě vs. nárazově)
Kozubík A, Pospíšil, M.: Strahlentherapie 158, 734, 1982
-+
30
POSTIRADIAČNÍÚPRAVA
PROLIFERAČNÍAKTIVITYBUŇEK
KOSTNÍDŘENĚ
PREIRRADIAČNÍBIOSYNTÉZA
MASTNÝCHKYSELIN
RADIOREZISTENCE
543210
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
1) Intenzita odpovědi je závislá na délce adaptace
2) Charakter odpovědi - reakce celého organismu - je nelineární.
K maximalní stimulaci lipogeneze dochází v prvním týdnu adaptace, pak klesá.
Lipogeneze je v inverzním vztahu k úpravě proliferace km. buněk kostní dřeně, což
pozitivně koreluje s přežíváním myší po ozáření (nejvyšší intenzita biosyntézy
mastných kyselin je provázena zhoršenou úpravou krvetvorby i přežíváním a naopak).
3) Je nárazový
příjem živin (IF)
stresorem?
Závěry:
Shrnutí
31
Klasické pojetí (H. Selye)
Koncepce stresu:
Hans Hugo Bruno Selye (nar. 1907Rakousko,
ʈ 1982, Kanada) lékař, biolog,
chemik a endokrinolog rakouskomaďarského
původu. Je považován za
zakladatele moderního výzkumu stresu.
Za svůj výzkum nominován na Nobelovu
cenu.
Prohlásil:
Stres patří k životu stejně jako vzduch a
dýchání.
Existuje jediný způsob, jak se stresu
vyhnout. Zemřít.
32
Homeostáza, stresor, stres
Stresem bývá označován komplex dějů vychylující organismus
z homeostázy zahrnující jak samotný podnět vedoucí ke stresu
(stresor – „startovací“ podnět), tak samotnou stresovou reakci.
Jedná se o uniformní, stereotypní odpověď organismu, která
je u jednotlivých druhů po působení jakéhokoli stresoru stejná.
Hranice mezi homeostázou a stresem nemusí být jednoznačná.
„Složky stresu“ lze podrobněji definovat takto:
Stresor – jakýkoli podnět, který vyvolává stres, spouští stresovou reakci.
Může jím být jakákoli změna uvnitř či vně organismu, situace, které spouštějí fyzické a emoční reakce.
Stres - nespecifická reakce organismu na stresory, negativní životní události fyzické a emoční
reakce. Stav organismu, který je obecnou odezvou na jakoukoli výrazně působící zátěž
(např. fyzickou či psychickou).
Stresová reakce – výraznější odchylka od zakódovaného optima. V klasickém pojetí „jde o
fylogeneticky zakódovanou neuro-humorální a metabolicko-funkční přípravu na „boj nebo útěk“.
Za stresu se mobilizují se silnější obranné nebo kompenzační mechanismy než u narušení
homeostázy.
Reakce na stres směřuje k přežití organismu.
Zajišťuje udržení homeostázy i za extrémních podmínek.
Srovnej:
33
Poplachová (alarmující,
pohotovostní) reakce
Okamžitá aktivace sympatiku –
hypotalamo-hypofyzárního systému,
bezprostředně následovaná vyplavením
katecholaminů (ze dřeně) a kortizolu z
kůry) nadledvin. Dominantní úlohu však
sehrávaní katecholaminy (adrenalin,
noradrenalin).
Důsledkem je narušení b. struktur a
funkcí, extrémně rychlá mobilizace všech
zdrojů organismu energetických rezerv
pro svalovou práci
(zvýšení glykogenolýzy a lipolýzy
- uvolnění zásob glukózy z jater).
Tato fáze bývá spíše účelově
označována jako “útěková“ (krátkodobá
a intenzivní reakce na stav ohrožení).
Dochází při ní dále ke zvýšení dechové
a tepové frekvence, krevního tlaku,
přesun krve do svalů, zvýšené srážlivosti
krve (důležité při zranění), pocení
(ochlazování při extrémní fyzické zátěži),
zpomalené trávení apod.
Fáze stresu a hlavní děje
Adaptační (zotavovací) fáze
označovaná též jako stadium
rezistence. Začíná mobilizací
kompenzačních mechanismů
(restituční fáze).
Opakuje-li se působení stresových
faktorů pravidelně, organismus se
na zátěž postupně adaptuje. V této
fázi se ve zvýšené míře zapojují
hormony předního laloku hypofýzy
produkující ACTH. Poté dochází k
aktivaci buněk kůry nadledvin a
zvýšené produkci steroidních
hormonů (kortizol, kortikosteron).
Organismus se adaptuje na
dlouhotrvající zátěž.
Fáze vyčerpání (Exhausce)
Pokud stresor působí příliš dlouho
nebo dosahuje značné intenzity
dochází k selhání adaptačních
obranných schopností organismu.
Důsledkem je celkové oslabení
organismu, náchylnost k
onemocněním, patologickým
změnám.
Pokud je stresová situace
nezvládnuta, může dojít až k
celkovému vyčerpání, zhroucení
obranných schopností a smrti
organismu. Za zcela extrémních
podmínek k tomu může dojít už v
počáteční fázi působení zátěže.
http://fblt.cz/skripta/xi-regulacni-mechanismy-1-endokrinni-regulace/9-stres/
ACTH/ steroidyKatecholaminy
Odolnost
(normální stav)
Maximální odolnost
(rezistence)
Poplachová fáze
„Otužování“
Restituční fáze
Počátek stresu
Upraveno:
34
Nepříznivé důsledky stresu
V chování a emocionální oblasti
se stres projevuje úzkostí, strachem, pocity bezmocnosti, méněcennosti.
To vede ke zvýšené podrážděnosti, poruchám koncentrace dochází ke měnám chování,
pozornosti, paměti, myšlení, nepřiměřeným reakcím (plačtivost, zvyšování hlasu, obviňování druhých).
Za stresu se snižuje subjektivní schopnost kontroly.
Snížení imunitní odpovědi
Snížená odolnost proti patogenům, zvládání zánětu a nemocí (kritické při dlouhotrvajícím stresu).
Vliv na fyziologické a metabolické funkce
Pocení, snížená produkce slin (sucho v ústech) stažení svěračů konečníku a močových cest.
I za situace, kdy jednotlivé stresové podněty nejsou zpočátku život ohrožující hrozbou,
může jejich dlouhodobé působení (např. tzv. „moderní“ životní styl pod permanentním
psychickým tlakem spojený s nedostatkem pohybu apod.) vést k rozvoji zdravotních obtíží.
Zpočátku dochází ke snížení kvality života později k potížím existenčního charakteru.
Dochází k tzv. distresu.
Organismus nereaguje fyzickým střetem nebo útěkem.
Uvolněné energetické substráty (glukosa) nejsou odbourávány, ale naopak se ukládají v podobě
zásob (tuky). Důsledkem je např. obezita a s ní spojené civilizační potíže včetně nejzávažnějších
(kardiovaskulární choroby, mozková mrtvice). Za extrémních podmínek dochází k narušení
integrity organismu a smrti. Viz dále „fáze vyčerpání“.
35
Příznivé důsledky stresu
Akutní stresová reakce
- Stimuluje aktivaci mechanismů, které umožňují využití dostupných rezerv
organismu, které jsou účinně a rychle mobilizovány a spotřebovány
v krátkodobém horizontu. Organismus je tak schopen podat vysoký výkon
v případě ohrožení (reakce „boj nebo útěk“).
Adaptace na stres
- Působení stresorů nižší intenzity může mít i pozitivní důsledky (např.
v podobě zvýšené psychické odolnosti, větší efektivnosti fungování
adaptovaných systémů apod.
- Umožňuje efektivnější fungování a přežití jedince v přírodě.
36
Organismus jako komplexní hierarchický systém
organismální,
tkáňová
molekulovábuněčná
Působení na jednotlivých úrovních
organizace systému nelze oddělovat
chceme-li pochopit fungování celku.
ÚROVEŇ
37
Tkáňové mediátory, katecholaminy
38
Struktura vybraných steroidů
39
Propojení hypotalamo-hypofyzárního systému
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&tbm=isch&tbs=rimg:CZX-Jeb7dgWkIjhGlhwoUDq6BzV9TVPp1GrfR6E37_
1FLBKUIh-XtVY4gvblkWiVmKfbjSYrjxcwaLlrZ1dvIrOSN_1SoSCUaWHChQOroHEaInnYyDFc9qKhIJNX1NU-nUat8Rk-
TrFPzZswEqEglHoTfv8UsEpRGyunvIpr4A4CoSCQiH5e1VjiC9EZeOxv3vZTlvKhIJuWRaJWYp9uMRsBBx6iGvvEAqEglJiuPFzBouWhGW4L
SwIjjamyoSCdnV28is5I39EeQPZJZkVBkp&tbo=u&sa=X&ved=0ahUKEwjsmfGVqvXXAhUOGuwKHWNPAcUQ9C8IHw&biw=2560&bih=1328&dpr=1#imgrc=vWOkQxpvEygRZM:
Hypotalamus
Jedná se o shluk nervových buněk mající
cévní spojení s adenohypofýzou a nervové
propojení s neurohypofýzou. Představuje
hlavní spojení mezi nervovým a hormonálním
systémem.
Hypotalamus je stimulován z vyšších center
neurotransmitery (noradrenalin, dopamin,
GABA, serotonin). Produkuje spouštěcí
a tlumící hormony - liberiny a statiny
(regulující +- vylučování hormonů
adenohypofýzy – ACTH, Prolaktin, STH)
Další vylučované hormony:
Oxytocin, vasopresin a ADH
(transport do neurohypofýzy a krve).
CRH - „corticotropin-release“ hormon; AVP - vasopresin; ACTH - adenokortikotropní hormon;
GABA - receptor (2 typy); ADH – antidiuretický hormon; STH – růstový hormon
Adenohypofýza
40
(Organismus jako hierarchický systém)
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&dcr=0&tbm=isch&tbo=u&source=univ&sa=X&ved
=0ahUKEwi0n86H-97XAhWHoqQKHSl5C0wQsAQIbA&biw=2488&bih=1105#imgdii=noo3dFe7woA9xM:&imgrc=wk_NsTYGGI8gdM: (Upraveno)
Kooperace neurohumorální soustavy za stresu
(příklad regulace komplexního systému)
TSH – tyreotropní hormon STH – růstový hormon
Okamžitá
odpověď
Rychlá, ale
pomalejší
odpověď
Glykolýza Glukoneogeneze
Glykogenolýza
Lipolýza ….
41
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&dcr=0&tbm=isch&tbo=u&source=univ&sa
=X&ved=0ahUKEwi0n86H-97XAhWHoqQKHSl5C0wQsAQIbA&biw=2488&bih=1105#imgrc=rqFJoDgjO4rlqM:
CRH - „corticotropin-release“ hormon; AVP - vasopresin; ACTH - adenokortikotropní hormon; GABA - receptor (2 typy);
POMC – proopiomelanokortin – látka, z níž vznikají proteolýzou některé hormony, zejm. ACTH (kortikotropin) atd. ; Ggl ganglia;
Nc - nucleus
Kooperace neurohumorální soustavy za stresu
(příklad komplexního zpětnovazebného systému)
při nadprodukci stresových hormonů
42
Aktivace stresové osy a odpověď organismu
CRH - „corticotropin-release“ hormon; ACTH - adenokortikotropní hormon; HPA – hypofyzární osa
Adenohypofýza
( kortikoidy)
Neurohypofýza
( katecholaminy)
Vnímání
situace
jako
„stresové“
43
Útěk
Dynamika změn v sekreci kortikoidů
44
45
Adaptace na stres
Rychlá odpověď na akutní stres
Pro konkrétní průběh stresové reakce
je rozhodující intenzita a doba působení stresoru.
Reálná pokusná data
B – kortikosteron, CA - Katecholaminy
46
Základní zdroje energie za normálních podmínek
>za normálních podmínek tvoří hepatocyty většinu ATP prostřednictvím
oxidace MK – mnohem méně pochází z oxidace pyruvátu (vznikajícího buď
glykolýzou nebo z laktátu ze svalových a krevních buněk)
oxidace MK glykolýza
47
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&tbm=isch&tbs=rimg:Cei0tHFEr6RsIjjCT82xNgYYjz_13Ohds_1-eT0BGXvG-
Yy7wCrNT3OMwAKTW8
y3a6a3AqoB8qkR4d7KupD6it_1peZCoSCcJPzbE2BhiPETVF8ItC1uaXKhIJP_1c6F2z_155MRNUXwi0LW5pcqEgnQEZe8b5jLvBE1RfCLQtbmlyoSCQKs1Pc4zAApETV
F8ItC1uaXKhIJNbz7LdrprcARNUXwi0LW5pcqEgmqgHyqRHh3shEMQ1fYWdgUBioSCa6kPqK3-
l5kETVF8ItC1uaX&tbo=u&sa=X&ved=0ahUKEwjugbL3rfXXAhVM6aQKHTBHB88Q9C8IHw&biw=2560&bih=1328&dpr=1#imgrc=rt55Bq929nSP2M:
Schematické znázornění změn v čase
48
http://pfyziolklin.upol.cz/?p=8887VLDL—very low-density lipoprotein
Účinky kortisolu a insulinu
NA METABOLISMUS HLAVNÍCH TKÁNÍ
49
Stresové hormony a insulin ve stresu
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&tbm=isch&tbs=rimg:Cei0tHFEr6RsIjjCT82xNgYYjz_13Ohds_1-eT0BGXvG-Yy7wCrNT3OMwAKTW8-
y3a6a3AqoB8qkR4d7KupD6it_1peZCoSCcJPzbE2BhiPETVF8ItC1uaXKhIJP_1c6F2z_155MRNUXwi0LW5pcqEgnQEZe8b5jLvBE1RfCLQtbmlyoSCQKs1Pc4zAApETVF8ItC1uaXKhIJNbz7LdrprcARNUXwi0L
W5pcqEgmqgHyqRHh3shEMQ1fYWdgUBioSCa6kPqK3-
l5kETVF8ItC1uaX&tbo=u&sa=X&ved=0ahUKEwjInvjhsvXXAhUDzKQKHcEPBncQ9C8IHw&biw=2560&bih=1328&dpr=1#imgdii=LcwO2ajqiwkB9M:&imgrc=Krw5InmpjZPmpM:
PŮSOBENÍ V JEDNOTLIVÝCH ORGÁNECH - PODROBNĚJI
Škodlivé důsledky
Involuce tkání (thymus..)
50
Je nárazový příjem živin (IF) stresorem ?
POSTIRADIAČNÍÚPRAVA
PROLIFERAČNÍAKTIVITY
BUŇEKKOSTNÍDŘENĚ
PREIRRADIAČNÍBIOSYNTÉZA
MASTNÝCHKYSELIN
RADIOREZISTENCE
543210
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
Sresová odpověď je uniformní – stejná po působení
jakéhokoli stresoru. Glukokortikoidy zvyšují mj. biosyntézu
mastných kyselin (MK).
Dynamika biosyntézy MK ve fázi úpravy po ozáření
infrekventně krmených (IF) zvířat, pozitivně koreluje s
dynamikou kortikosteronémie za stresu indukovaného
opakovanou imobilizací.
(sledováno ve stejném časovém rozmezí)
51
Koncepce stresu - nové pojetí
(Munck, Pospíšil)
Novější koncepce stresu:
52
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-
b&dcr=0&tbm=isch&tbo=u&source=univ&sa=X&ved=0ahUKEwi0n86H-
97XAhWHoqQKHSl5C0wQsAQIbA&biw=2488&bih=1105#imgrc=6LS0cUSvpGy9BM:
53
Fakta:
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&dcr=0&tbm=isch&tbo=u&source
=univ&sa=X&ved=0ahUKEwi0n86H-97XAhWHoqQKHSl5C0wQsAQIbA&biw=2488&bih=1105#imgrc=wk_NsTYGGI8gdM:
Stres inhibuje zánět a viscerální funkce
(vnitřní)
54
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&tbm=isch&tbs=rimg:
CdARl7xvmMu8IjjCT82xNgYYj-i0tHFEr6Rs32zIbafH3Eq7rkGgOD1zY7YV8N7T4VVOWS_
1sUeD8moQV7SZ77NwB2CoSCcJPzbE2BhiPETVF8ItC1uaXKhIJ6LS0cUSvpGwRNUXwi0LW5pcqEgnfbMhtp8fcShFOD1bYilg
TSioSCbuuQaA4PXNjESMZcZKnS1LzKhIJthXw3tPhVU4Rmzzb9XjFogUqEglZL-xR4PyahBEjGXGSp0tS8yoSCRXtJnvs
3AHYEWY1qWfWVq_1U&tbo=u&sa=X&ved=0ahUKEwiIrvfArPXXAhXR6qQKHcUbBHAQ9C8IHw&biw=2560&bih=
1328&dpr=1#imgrc=AqzU9zjMACnvvM:
55
Imunita, zánět a působení kortizolu:
(brání poškození
tkání mediátory)
56
Shrnutí:
Pospíšil M.:
Stará vs. nová koncepce (radiačního) stresu
(glukokortikoidy
brání poškození
tkání indukované
mediátory)
57
Pospíšil M.:
Nezbytnost
vyváženosti tendencí
58
Hledání „OPTIMA“
Extrémní odchylky – rizikový faktor
59
Výsledky u krys: zvířatům bylo změřeno množství sodíku a draslíku v moči a poté
byla letálně celotělově ozářena. Zvířata vykazující extrémní hodnoty, tj. nevyváženou
elektrolytovou regulaci - (jak tendenci ke ztrátám, tak k zadržování Na), ozáření
nepřežila. Nejlépe obstáli jedinci s vyváženou regulací dosahující biologického optima
v regulaci Na/K (o cca 60% vyšší přežití po ozáření). To dokazuje nevýhodnost
extrémních hodnot Na/K poěru pro zachování integrity systému.
100
50
%hynutípoozáření
Na / K poměr v moči
vyvážená regulace
(biol. optimum)
nevyvážená regulace
tendence k retenci Na tendence ke ztrátám Na
Poměr Na/K v moči jako integrální ukazatel vyváženosti
fungování elektrolytového metabolismu
60
Viz též - Pospíšil M.: Vesmír 56(8), 1977
Výsledky jsou mezidruhově platné
61
Viz též - Pospíšil M.: Vesmír 56(8), 1977
Vácha, J.: Problém normálnosti v biologii a lékařství (Avicenum, 1980) 62
Nákladové funkce a extrémní hodnoty
63
64
Nezbytnost vyváženosti protichůdně působících funkcí
v multifaktoriálním systému
65
Vyváženost všech protichůdně působících funkcí
je nezbytná pro zdraví organismu
1
1´
2
3
3´
1,1´ - „celkové náklady“ potřebné k navození změny stavu
(reakce)
3,3´ - „celkové náklady“ potřebné k utlumení (reakce)
66
„Náklady“ na zvládnutí zatížení různé intenzity
67
Vácha, J.: Problém normálnosti v biologii a lékařství (Avicenum, 1980),
Zdraví vs. nemoc
68
Viz též - Pospíšil M.: Vesmír 56(8), 1977
čas
výkon
69
Možné scénáře odpovědi systému na rostoucí zátěž
Porušení funkcí
negativní zpětné vazby
(důsledky,………….
…obecnější platnost….!!!)
70
Prezentované výsledky jsou příklady
- porušené rovnováhy a směřování k jejímu obnovení
s využitím mnohonásobných zpětných vazeb;
- vztahů mezi intenzitou a kvalitou podnětů a charakterem
odpovědí systémů;
- závislosti charakteru interakcí na koncentraci látek;
- dynamických změn v čase;
- platnosti určitých typů odpovědi na více úrovních
organizace systémů.
71
Platí, že
- Charakter odpovědi je často nelineární
- intenzita odpovědi je závislá na délce působení podnětu
(adaptace);
- čím větší je destrukce systému, tím delší je fáze
nutná pro jeho regeneraci (ustanovení nové rovnováhy);
- zachování alespoň relativní stability nemohou
zajistit jednostranně akcentované procesy
(např. důraz na trvalý růst populace apod.);
- pro zajištění rovnováhy je nezbytná přítomnost
protichůdně působících mechanismů směřujících
k optimu fungování systému;
- pro eventuální efektivní ovlivnění poškozených funkcí
je zapotřebí znát jak hranice intenzity působení podnětu
(stresoru), tak limity fungování ovlivňovaného systému.
72
Doporučená literatura, zdroje I.
Nezbytné je absolvovat výklad – vlastní poznámky
+ jakákoli MODERNÍ učebnice
- Biochemie
- Molekulární biologie
- Buněčné biologie
Starší literatura:
Cell Physiology Source Book, ed. N. Sperelakis Academic Press Inc., 1995, a novější vydání
B. Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell, 3rd edition, Garland Publish. Inc., New York 1994
a novější vydání
Biochemie, B., Voet, J.G. Voetová: Victoria Publishing, Praha, 1990
Molecular Cell biology, J.E. Darnell: Eds. Darnell, Lodish, Baltimore, 2nd edition,
Scientific American Books Inc., New York 1990 a novější vydání
Základy buněčné biologie – úvod do molekulární biologie buňky, B. Alberts, D. Bray, A, Johnson,
J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, P. Walter, Espero Publishing, (orig. 1998) a novější vydání
Klinická imunologie, J. Krejsek, O. Kopecký, Nucleus HK, 2004
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
J. Neuwirt, E. Nečas: Kmenové buňky a krevní choroby, Avicenum Praha 1981
J. Vácha: Problém normálnosti v biologii a lékařství, Avicenum, Praha 1980
J. Šterzl: Imunitní systém a jeho fyziologické funkce, Čs. Imunol. Společnost, Praha 1993
73
Apoptosis - Physiology and Pathology (ISBN: 9780521886567 Rok vydání: 2011)
Editor: John C. Reed
Author: Douglas R. Green
Vydavatelství: Cambridge UP
http://www.cambridge.org/us/academic/subjects/life-sciences/cell-biology-and-developmental-biology/apoptosis-physiology-and-pathology
Means to an End: Apoptosis and Other Cell Death Mechanisms (ISBN 978-0-879698-88-1 Rok vydání: 2011)
Autor: Douglas R. Green, St. Jude Children’s Research Hospital
http://www.cshlpress.com/default.tpl?cart=14030831131413924&fromlink=T&linkaction=full&linksortby=oop_title&--eqSKUdatarq=884
The Molecular Basis of Cancer (ISBN: 978-1-4557-4066-6, Rok vydání: March 2014)
Autor: John Mendelsohn, Peter Howley, Mark Israel, Joe Gray
Imprint: Saunders
http://www.elsevier.com/books/the-molecular-basis-of-cancer/mendelsohn/978-1-4557-4066-6
The Biology of Cancer (ISBN: 9780815342205, Rok vydání: 2013)
Autor: Weinberg R.
Vydavatelství: Garland Science
http://www.malecentrum.cz/9780815342205-the-biology-of-cancer/
Molecular Cell Biology, 7th ed. (ISBN: 9781464109812, Rok vydání: 2013)
Autor: Lodish H.
Vydavatelství: W.H. Freeman
http://www.malecentrum.cz/9781464109812-molecular-cell-biology-7th-ed/
Histology: A Text and Atlas: With Correlated Cell and Molecular Biology, 6/e, International Edition (ISBN: 9781451101508
Rok vydání: 2010
Autor: Michael H. Ross
Vydavatelství: Lippincott Williams
http://www.malecentrum.cz/9781451101508-histology-a-text-and-atlas-with-correlated-cell-and-molecular-biology-6/e-international-edition/
Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, Fourth Edition (ISBN 978-1-936113-01-9, Rok vydání: 2014
• 814 pp., illus. (42 4C, 134 B&W), index
http://www.cshlpress.com/default.tpl?cart=14030882921652554&fromlink=T&linkaction=full&linksortby=oop_title&--eqSKUdatarq=982
Recentní literatura II.
Základní informace o stresu viz http://player.slideplayer.cz/12/4013126/#
74
K zamyšlení
podstatu stresu, jeho jednotlivé fáze, co se v nich odehrává a k čemu
slouží, (stresové hormony, metabolické aj. důsledky), historii vývoje
názorů na stres – jednotlivé koncepce?
Jak se liší homeostáza od stresu? Co soudíš o důsledcích extrémních
funkčních odchylek v biologických systémech na homeostázu?
Jak mohou metabolické procesy ovlivňovat buněčnou proliferaci a
diferenciaci buněk a zdraví organismu?
Dovedeš na základě znalostí o fyziologické úloze jednotlivých složek
metabolismu rozvést, k jakým důsledkům může vést jejich přílišná
aktivace/inhibice za stresových situací (např. po ozáření jako
modelového systému)?
Jaké znáte konkrétní možnosti a způsoby farmakologického ovlivnění
organismu? (Uveďte jednotlivá vhodná farmaka a proč byste je použili
v modulaci průběhu radiačního poškození/regenerace).
75
Dovedeš popsat a vysvětlit
K zamyšlení
obecnější význam biosyntézy mastných kyselin
a eikosanoidů pro zachování homeostázy, zdraví, regeneraci
organismu a terapii některých onemocnění?
Popsat organismus jako hierarchický systém – propojení nervové
humorální a buněčně signální soustavy.
Jak chápete pojem „zdraví“ a „nemoci“ obecněji?
Jaké obecnější závěry lze na základě předchozích poznatků
učinit? Zvažuj důležitost vztahů mezi
a jejich důsledky).
76
Dovedeš popsat a vysvětlit
i) intenzitou a kvalitou podnětů a odpovědí systémů,
ii) dynamických změn v čase
iii) závislosti charakteru interakcí na koncentraci látek
77
Děkuji za pozornost