Vrozené (metabolické) choroby A. E. Garrod - 1908 - alkaptonurie, cystinurie, pentosurie, albinismus ■ Geneticky podmíněna nepřítomnost nebo modifikace specifických proteinů ■ Příčiny = mutace ■ Projevy - nejčastěji na ■ bodová úrovni ■ delece ■ Enzymů ■ inzerce ■ Receptoru ■ Transportních proteinů a dalších proteinů ■ Základní rozdělení ■ Dominantní ■ Autosomální ■ Recesivní ■ Gonosomální Autosomální dědičnost Aa aa Aa Aa Aa aa Aa aa AA aA Aa aa i 1 dominantní 3 renálníglykosuríe, část. dna i 0 4 recesivní 1 fenylketonuríe, cyst, fibrosa 3 Gonosomální dědičnost YXA XaXa YXa XAXa YXa YXa XAXa XAXa YXA XaXA YXa XaXa 0 synů 2 dcery 1 syn : 1 dcera D: nemocný muž => zdravé syny, nemocné dcery nemocná žena => 1:1 bez ohledu na pohl. vitamin-resistentnífóchitis, deřekt G-6-P-dehydrogenasy R: manifestace víceméně pouze u mužů Enzymopatie Enzym S —83-► P I Primární důsledky p, ■ Snížená tvorba produktu ■ Zvýšená akumulace substrátu ■ Zvýšená syntéza dalších metabolitů Alkaptonurie_(2-5:1000 ooo) Phe - Tyr - p-hydroxyfenylpyruvát homogentisát- CH2C00- HOMOGENTISÁT ■OOC-C H=C H-C C H2-C C H2-COO" Ô Ô 4-malenylacetacetát fumarylacetacetát ochronotický pigment Fenylketonurie (1 : 10 000) fenylalanin-4-monooxygenasa (fenylalaninhydroxylasa) L-Phe -x —^-- L-Tyr tetrahydrobiopterin o2 dihydrobiopterin H20 fenylpyruvät |-- o-hydroxyfenylacetat - NAD* NADH fenyllaktät fenylacetät ZAPACH \ ^ Gin \j---H20 fenylacetylglutamin katecholamin melanin Homocystinurie d: soooo) methionin ATP ->| S-adenosylmethionin (pnp. betain) S-adenosylhomocystein adenosin «_-j| L-HOMOCYSTEIN . HOMOCYSTIN cystathionin-ß-synthetasa L-cystathionin bilkoviny ■<-L-cystein->■ S04' S I \ ^» GSH . KoA _taurin cystin_ hyperhomocysteinemie 10 % riziko ISCH Homocystein Homocystein-cystein (smisenydisulfid) homocystin Homocystein-protein disulfid riL.cii-nmii S NHi S CH,- CH,-CH-COOH PlMn,ali^)—S-S-CHj-CHj-CH-COOH 1 protein ' homocystein thiolakton O S c \ / CH,- Mi Homosystamid - (lipo)proteinovy adukt NH-C-CH-CH,.CH,-SH NH, Leucinosa „choroba javorového sirupu" (1 : 250 000) L-Leu -- 2-oxoisokapronová L-lle -► 2-oxo-3-methylvalerová L-Val -► 2-oxoisovalerová AEROBNÍ DEKARBOXYLACE Galaktosemie (1 : 40 000) Gal \ X, ATP galaktokinasa ADP lGal"Pl\ / UDP-Glc Ř galaktosa-1-P-uridyltransferasa \ UDP-glukosa-) -4-epimerasa Glc-P^ \UDP-Gal J Glc ~N UDP laktosa Intolera nce fru ktosy d: 200-250 ooo) fruktosa fru-1-P aldolasa b glykogen fru-1,6-bisP aldolasa a glyceraldehyd Fru-l-P => dihydroxyaceton-P glyceraldehyd-P inhibice fruktosa-l-P-fosforylasy, fruktosa-l,6-bisfosfatasy, fruktosa-l,6-bisfosfát-aldolasy => hypoglykemie Metabolismus purinů guanosin guanin-PRPP-^ GMP adenosin inosin XO i xanthin--hypoxanthin XO kys. močová -PRPP IMP Resyntéza nukleotidů hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferasa Onemocnění ■ dna ■ Leschův-Nyhanův syndrom - chybí hypoxanthin-guaninfosforibosyltransferasa ■ Xanthinurie - chybí xanthinoxidasa Allopurinol „suicide" substrát Hemoglobinopatie ■ Kvalitativní - substituce aminokyseliny v některém z řetězců hemoglobinu (Popsáno přes 200 variant Hb). Mohou být klinicky „tiché", nebo dalekosáhlé důsledky v důsledku snížené rozpustnosti, stability či transportní kapacity pro 02. HbS (Val6Glu) - deoxyHb je 50x méně rozpustný než oxyHb -> dlouhé asociované řetězce Léčba kyanatanem -> ireverzibilní karbamoylderivát HbM- nedostatek methemoglobinreduktasy Hemoglobinopatie ■ Kvalitativní - substituce aminokyseliny v některém z řetězců hemoglobinu (Popsáno přes 200 variant Hb). Mohou být klinicky „tiché", nebo dalekosáhlé důsledky v důsledku snížené rozpustnosti, stability či transportní kapacity pro 02. ■ Kvantitativní - thalasemie- ovlivněna rychlost syntézy některého z globinových řetězců hemoglobinu. Následky zahrnují nedostatečnou erythropoesu, hemolysu a různý stupeň _anemie,_ Cystická f i brosa d: 3000

potní test

tvorba abnormálně hustého hlenu (hl. dýchacia zažívací systém) » Doba života 30 - 40 let ■Screening všech narozených dětí (pozitivní je podrobeno podrobnému vyšetření). Stanovení nesmí být falešně pozitivní ani negativní. ■Stanovení ELFO, imunochemie, enzymová kinetika, molekulárně biologické metody ■ Hromadění nadbytku meziproduktu daného enzymového sledu reakcí (Gal - galaktosemie) ■ nadbytek substrátu nebo produktů je vylučován organismem v chemicky nezměněné formě nebo formě chemicky změněné, ale jinak než u přirozeného metabolismu (vylučování fenylpyruvátu u PKU) ■ nedostatek produktu alterované chemické reakce. Léčba i Omezení přísunu substrátu i Dodávání chybějícího produktu i Dodávání vitamínových kofaktorů i Zvýšení exkrece toxických metabolitů i Náhrada chybějícího proteinu i Náhrada defektního genu