Alois Kozubík Porušení homeostázy a možnosti posílení obnovy poškozených funkcí; Organismus jako hierarchický systém (spolupůsobení nervové a endokrinní soustavy) obecnější principy, jejich aplikace ve fyziologii; Lipidový metabolismus a regenerace; Systémové reakce – stres jako příklad; chování buněčných systémů ve stresu a nemoci – příklady možných terapeutických intervencí; Příklady ovlivnění buněčných populací zásahy do intermediárního a energetického metabolismu, jejich úloha v regulaci buněčných populací. SYNTÉZA POZNATKŮ (S VYUŽITÍM DŘÍVĚJŠÍCH INFORMACÍ) - HOMEOSTÁZA - STRES; ZDRAVÍ – NEMOC - - - 1 Lze poškozené funkce efektivně modulovat? Radiační zátěž jako model Kombinované působení látek s rozdílnými mechanismy účinků na obnovu poškozených krvetvorných funkcí po radiační zátěži. Dynamiky odpovědi po zátěži různé intenzity. Možnosti posílení „léčebných“ efektů: 2 Dávky záření (Gy) ESCNo. 6 6.5 7 7.5 8 100 80 60 40 1 2 4 8 6 10 20 Cystamine (CYST) Control Indomethacin (INDO) Indomethacin + cystamine Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990 Příklady posílení „léčebných“ efektů: Efekt různých léčebných režimů a dávek záření na kmenové krvetvorné populace (ESC) MYŠÍ Kombinace látek s radioprotektivními (x) účinky (CYST) a látek s inhibičním působením na metabolismus eikosanoidů (INDO). (x): tyto látky, jako např. cystamin, obsahují často -SH skupiny a působí jako „vychytávače“ toxických volných radikálů. Výsledkem je, že působí ochranně i po vyšších dávkách záření, tzn., že ESC jsou méně poškozeny. To zajišťuje lepší výchozí situaci pro regeneraci krvetvorby a organismu. Nejlepšího výsledku je dosaženo kombinací (CYST) + (INDO), spojující radioprotektivní a stimulační účinky. 3 Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990 control cystamine indomethacin indomethacin + cystamine 3,5 4 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 5 10 15 20 25 30 4,5 5 Days after irradiation (6.5 Gy) dose (6.5 Gy) Dynamika úpravy leukocytů Efekty různých léčebných režimů po gama ozáření (6,5Gy) na úpravu počtu leukocytů v periferní krvi myší po ozáření. Výsledek odráží stav úpravy na úrovni krvetvorných km. populací Je zřejmé, že největší míru poškození a nejpomalejší regeneraci vykazují neléčená (kontrolní) zvířata. Zlepšení (menší pokles a rychlejší návrat k normě) vykazují zvířata, jimž byl podán cystamin anebo indomethacin. Nejlepších výsledků bylo dosaženo kombinací cystaminu a indomethacinu. 4 control cystamine indomethacin Indomethacin + cystamine 120 130 110 90 80 60 50 30 20 0 5 10 15 20 25 30 140 150 40 70 100 days after irradiation 6.5 Gy Efekty různých léčebných režimů po gama ozáření (6,5Gy) na úpravu hmotností slezin myší po ozáření. Situace je obdobná jako v předchozím případě, je ale zřetelněji vyjádřena. Nejvíce poškozena jsou neléčená (kontrolní) zvířata, která ve fázi regenerace reagují významným „přestřelením“ nad optimum. Léčené myši ztrácí méně z hmotnosti slezin (jako integrálního ukazatele obnových schopností tohoto krvetvorného orgánu) a rychleji se navrací k normě. Nejlepších výsledků bylo dosaženo kombinací cystaminu a indomethacinu. Situace u kontrol představuje největší zatížení (neléčeno) a odpověď kombinovaně léčených jedinců nejmenší zátěž v důsledku podpory regeneračních mechanismů. Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990 Dynamika úpravy hmotnosti sleziny 5 Dosažení dynamické rovnováhy v systému po podnětech rozdílné intenzity kontroly cystamin indomethacin indomethan + cystamin 3,5 4 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 5 10 15 20 25 30 4,5 5 leukocyty/µlx103 Dny po ozáření 6,5 Gy kontroly cystamin indomethacin indomethan + cystamin 3,5 4 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 5 10 15 20 25 30 4,5 5 leukocyty/µlx103 Dny po ozáření 6,5 Gy dose (Gy) ESCNo. 6 6.5 7 7.5 8 100 80 60 40 1 2 4 8 6 10 20 cystamin kontroly indomethacin indomethacin + cystamin Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990 Dny po ozáření 6,5 Gy dose (Gy) ESCNo. 6 6.5 7 7.5 86 6.5 7 7.5 8 100 80 60 40 1 2 4 8 6 10 20 100 80 60 40 1 2 4 8 6 10 20 cystamin kontroly indomethacin indomethacin + cystamin Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990 Dny po ozáření 6,5 Gy kontroly cystamin indomethacin indomethacin + cystamin Hmotnostslezity(mg) 120 130 110 90 80 60 50 30 20 0 5 10 15 20 25 30 140 150 40 70 100 Dny po ozáření 6,5 Gy kontroly cystamin indomethacin indomethacin + cystamin Hmotnostslezity(mg) 120 130 110 90 80 60 50 30 20 0 5 10 15 20 25 30 140 150 40 70 100 Dny po ozáření 6,5 Gy Kontrola Cystamin Indomethacin Cystamin + Indomethacin Silně poškozený systém Zátěž nižší intenzityVlastní výsledky Posílení inhibitorů COX Kombinovaná léčba 6 Závěr Čím větší je destrukce systému (míra jeho poškození, zde úměrná efektivnosti použité „léčby“), tím delší je fáze nutná pro jeho regeneraci (ustanovení nové rovnováhy), a naopak. 7 Význam lipidových komponent pro zachování homeostázy, zdraví a regeneraci organismu Brno METABOLISMUS A REGENERACE ORGANISMU 8 Adaptace metabolismu u proliferujících buněk proliferující buňky vyžadují nejen energii, ale i velké množství substrátů pro anabolické reakce; Cell Metabol. 2016, 23: 27 - 47. intenzívní aerobní glykolýza - podpora syntézy buněčných makromolekul, kofaktorů apod. – komplexní přestavba buněčného metabolismu včetně metabolismu lipidů a glycidů; Jak je možné energetickou rovnováhu zajistit? 9 POTRAVA: Základní podmínka existence, zdroj živin (E), základ veškerých regulací Významné je Složení (kvalita),Množství Časové rozložení (frekvence příjmu) potravy (FOSFOLIPIDY vs. NEUTRÁLNÍ TUKY) Má vliv na modulaci lipidového a celkového metabolismu a růstové vlastnosti tkání. (důležité zejména po poškození a za stresu) „Úloha lipidů ve fyziologii a patofyziologii buněk“ 10 IF ? je nutriční model spočívající ve změně frekvence příjmu potravy Významně moduluje metabolismus všech živin (zejména však energetický a lipidový metabolismus) Současně významně moduluje růstové vlastnosti TKÁNÍ Důsledky modulace pomocí potravního režimu Vysokoglycidová DIETA !!! Krysy: Střídání 24 h hladovění a následné realimentace (Pokusy z 50.-60. let 20.stol.) INSULIN IF- Intermitentní krmení (intermittent feeding/fasting) 11 Metabolity a meziprodukty enzymových reakcí zpětná vazba (metabolismus – b. signálování) alosterická kontrola enzymatické aktivity; intracelulární metabolity často kontrolují post-translační modifikace (aktivitu) klíčových proteinů – signální proteiny i metabolické enzymy glukóza je substrátem pro tvorbu UDP-N-acetylglukosaminu (UDPGlcNac) – nezbytná pro glykosylaci receptorů (folding, transport) růstových faktorů; tvorba acetylkoenzymu A (aktivita ACL) je klíčová pro acetylaci histonů – tvorba klíčových enzymů a kofaktorů; hladina esenciálních aminokyselin kontroluje aktivitu mTOR komplexu 1; Biol. Cell 2015, 107: 251–272 12 Vyváženost tendencí vs. tendence k nestabilitě Příklad komplexního zpětnovazebného působení insulinu - apoptosis + „cytokinetiku“ EFEKTY na metabolismus Insulin generuje pozitivní signál na proliferaci Účinek na výsledný počet buněk je posílen inhibicí apoptózy13 Hlavní dráhy intermediárního metabolismu 14 15 Metabolické vztahy mezi tkáněmi Biosyntéza MK (LIPOGENEZE) C 16 (2+7x2) 16 Adaptace buněčného metabolismu – játra a tuková tkáň - orgány intenzívního metabolismu (lipogeneze, glykogenosyntéza) Upraveno podle: Petrásek R. et al., 1970 Glykogen v játrech Důsledek střídání 24 h hladovění a následné realimentace Dynamika odpovědi u krys 17 Charakter metabolické odpovědi je nelineární Intenzita odpovědi je závislá na délce adaptace 18 Tukový a energetický metabolismus vs. radiační stres ionizující záření 19 KMENOVÉ a PROGENITOROVÉ buněčné populace (včetně buněk krvetvorných a buněk střevních epitelů) jsou velmi CITLIVÉ k působení škodlivých faktorů vnějšího prostředí (včetně radiace). Proto je a) míra jejich poškození, (které vede k destrukci imunitního systému a intoxikaci organismu) b) i rychlost regenerace limitující pro obnovu a přežití celého organismu Dlouho je známo, že 20 Prof. Milan Pospíšil – BFÚ Dřívější náhodná pozorování in vivo ukázaly, že: zvířata se spontánně vyšší kapacitou lipogeneze a aktivovaným energetickým metabolismem se vyznačují celkově vyšší citlivostí k ozáření (radiosenzitivitou) !!!!!!! Otázky: Do jaké míry a jakým způsobem může určitá metabolická orientace jedince - ovlivnit celkovou zdatnost a odolnost vůči pronikavé radiaci? - jak lze tyto vtahy detailněji studovat, metodicky podchytit? (vhodné metodické propojení) cíl: podrobnější vymezení vztahů mezi specifickou metabolickou orientací a chováním obnovných buněčných populací Další východiska vztahující se k problematice ( RQ 1) 21 Kozubík A., et al.: Gen. Physiol. Biophys.: 7, 293-302, 1988Vlastní výsledky u myší RQ >1 Bez ozáření Po ozáření ? „IF“ - Model - změna frekvence příjmu potravy Dynamika a intenzita lipogeneze 22 Rizika vyplývající ze změněné frekvence příjmu potravy (důsledky a možnosti ovlivnění fyziologických funkcí) Deregulace cytokinetiky 23 POSTIRADIAČNÍÚPRAVA PROLIFERAČNÍAKTIVITYBUŇEK KOSTNÍDŘENĚ PREIRRADIAČNÍBIOSYNTÉZA MASTNÝCHKYSELIN RADIOREZISTENCE 543210 Přežívání po ozáření Vliv délky adaptace na celkovou radiorezistenci ke 30. dni po ozáření (3 kmeny C a IF myší) IF - faktor ovlivňující lipidový a energetický metabolismus, proliferaci buněk a odolnost organismu (zhoršení i zlepšení) Stejná potrava (přístup nepřetržitě vs. nárazově) Kozubík A, Pospíšil, M.: Strahlentherapie 158, 734, 1982 -+ 24 POSTIRADIAČNÍÚPRAVA PROLIFERAČNÍAKTIVITYBUŇEK KOSTNÍDŘENĚ PREIRRADIAČNÍBIOSYNTÉZA MASTNÝCHKYSELIN RADIOREZISTENCE 543210 Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990 1) Intenzita odpovědi je závislá na délce adaptace 2) Charakter odpovědi - reakce celého organismu - je nelineární. K maximalní stimulaci lipogeneze dochází v prvním týdnu adaptace, pak klesá. Lipogeneze je v inverzním vztahu k úpravě proliferace km. buněk kostní dřeně, což pozitivně koreluje s přežíváním myší po ozáření (nejvyšší intenzita biosyntézy mastných kyselin je provázena zhoršenou úpravou krvetvorby i přežíváním a naopak). 3) Je nárazový příjem živin (IF) stresorem? Závěry: Shrnutí 25 Klasické pojetí (H. Selye) Koncepce stresu: Hans Hugo Bruno Selye (nar. 1907, Rakousko, ʈ 1982, Kanada) lékař, biolog, chemik a endokrinolog rakouskomaďarského původu. Je považován za zakladatele moderního výzkumu stresu. Za svůj výzkum nominován na Nobelovu cenu. Prohlásil: Stres patří k životu stejně jako vzduch a dýchání. Existuje jediný způsob, jak se stresu vyhnout. Zemřít. 26 Homeostáza, stresor, stres Stresem bývá označován komplex dějů vychylující organismus z homeostázy zahrnující jak samotný podnět vedoucí ke stresu (stresor – „startovací“ podnět), tak samotnou stresovou reakci. Jedná se o uniformní, stereotypní odpověď organismu, která je u jednotlivých druhů po působení jakéhokoli stresoru stejná. Hranice mezi homeostázou a stresem nemusí být jednoznačná. „Složky stresu“ lze podrobněji definovat takto: Stresor – jakýkoli podnět, který vyvolává stres, spouští stresovou reakci. Může jím být jakákoli změna uvnitř či vně organismu, situace, které spouštějí fyzické a emoční reakce. Stres - nespecifická reakce organismu na stresory, negativní životní události fyzické a emoční reakce. Stav organismu, který je obecnou odezvou na jakoukoli výrazně působící zátěž (např. fyzickou či psychickou). Stresová reakce – výraznější odchylka od zakódovaného optima. V klasickém pojetí „jde o fylogeneticky zakódovanou neuro-humorální a metabolicko-funkční přípravu na „boj nebo útěk“. Za stresu se mobilizují se silnější obranné nebo kompenzační mechanismy než u narušení homeostázy. Reakce na stres směřuje k přežití organismu. Zajišťuje udržení homeostázy i za extrémních podmínek. Srovnej: 27 Poplachová (alarmující, pohotovostní) reakce Okamžitá aktivace sympatiku – hypotalamo-hypofyzárního systému, bezprostředně následovaná vyplavením katecholaminů (ze dřeně) a kortizolu z kůry) nadledvin. Dominantní úlohu však sehrávaní katecholaminy (adrenalin, noradrenalin). Důsledkem je narušení b. struktur a funkcí, extrémně rychlá mobilizace všech zdrojů organismu energetických rezerv pro svalovou práci (zvýšení glykogenolýzy a lipolýzy - uvolnění zásob glukózy z jater). Tato fáze bývá spíše účelově označována jako “útěková“ (krátkodobá a intenzivní reakce na stav ohrožení). Dochází při ní dále ke zvýšení dechové a tepové frekvence, krevního tlaku, přesun krve do svalů, zvýšené srážlivosti krve (důležité při zranění), pocení (ochlazování při extrémní fyzické zátěži), zpomalené trávení apod. Fáze stresu a hlavní děje Adaptační (zotavovací) fáze označovaná též jako stadium rezistence. Začíná mobilizací kompenzačních mechanismů (restituční fáze). Opakuje-li se působení stresových faktorů pravidelně, organismus se na zátěž postupně adaptuje. V této fázi se ve zvýšené míře zapojují hormony předního laloku hypofýzy produkující ACTH. Poté dochází k aktivaci buněk kůry nadledvin a zvýšené produkci steroidních hormonů (kortizol, kortikosteron). Organismus se adaptuje na dlouhotrvající zátěž. Fáze vyčerpání (Exhausce) Pokud stresor působí příliš dlouho nebo dosahuje značné intenzity dochází k selhání adaptačních obranných schopností organismu. Důsledkem je celkové oslabení organismu, náchylnost k onemocněním, patologickým změnám. Pokud je stresová situace nezvládnuta, může dojít až k celkovému vyčerpání, zhroucení obranných schopností a smrti organismu. Za zcela extrémních podmínek k tomu může dojít už v počáteční fázi působení zátěže. http://fblt.cz/skripta/xi-regulacni-mechanismy-1-endokrinni-regulace/9-stres/ ACTH/ steroidyKatecholaminy Odolnost (normální stav) Maximální odolnost (rezistence) Poplachová fáze „Otužování“ Restituční fáze Počátek stresu Upraveno: 28 Nepříznivé důsledky stresu V chování a emocionální oblasti se stres projevuje úzkostí, strachem, pocity bezmocnosti, méněcennosti. To vede ke zvýšené podrážděnosti, poruchám koncentrace dochází ke měnám chování, pozornosti, paměti, myšlení, nepřiměřeným reakcím (plačtivost, zvyšování hlasu, obviňování druhých). Za stresu se snižuje subjektivní schopnost kontroly. Snížení imunitní odpovědi Snížená odolnost proti patogenům, zvládání zánětu a nemocí (kritické při dlouhotrvajícím stresu). Vliv na fyziologické a metabolické funkce Pocení, snížená produkce slin (sucho v ústech) stažení svěračů konečníku a močových cest. I za situace, kdy jednotlivé stresové podněty nejsou zpočátku život ohrožující hrozbou, může jejich dlouhodobé působení (např. tzv. „moderní“ životní styl pod permanentním psychickým tlakem spojený s nedostatkem pohybu apod.) vést k rozvoji zdravotních obtíží. Zpočátku dochází ke snížení kvality života později k potížím existenčního charakteru. Dochází k tzv. distresu. Organismus nereaguje fyzickým střetem nebo útěkem. Uvolněné energetické substráty (glukosa) nejsou odbourávány, ale naopak se ukládají v podobě zásob (tuky). Důsledkem je např. obezita a s ní spojené civilizační potíže včetně nejzávažnějších (kardiovaskulární choroby, mozková mrtvice). Za extrémních podmínek dochází k narušení integrity organismu a smrti. Viz dále „fáze vyčerpání“. 29 Příznivé důsledky stresu Akutní stresová reakce - Stimuluje aktivaci mechanismů, které umožňují využití dostupných rezerv organismu, které jsou účinně a rychle mobilizovány a spotřebovány v krátkodobém horizontu. Organismus je tak schopen podat vysoký výkon v případě ohrožení (reakce „boj nebo útěk“). Adaptace na stres - Působení stresorů nižší intenzity může mít i pozitivní důsledky (např. v podobě zvýšené psychické odolnosti, větší efektivnosti fungování adaptovaných systémů apod. - Umožňuje efektivnější fungování a přežití jedince v přírodě. 30 Organismus jako komplexní hierarchický systém organismální, tkáňová molekulovábuněčná Působení na jednotlivých úrovních organizace systému nelze oddělovat chceme-li pochopit fungování celku. ÚROVEŇ 31 Propojení hypotalamo-hypofyzárního systému https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&tbm=isch&tbs=rimg:CZX-Jeb7dgWkIjhGlhwoUDq6BzV9TVPp1GrfR6E37_ 1FLBKUIh-XtVY4gvblkWiVmKfbjSYrjxcwaLlrZ1dvIrOSN_1SoSCUaWHChQOroHEaInnYyDFc9qKhIJNX1NU-nUat8Rk- TrFPzZswEqEglHoTfv8UsEpRGyunvIpr4A4CoSCQiH5e1VjiC9EZeOxv3vZTlvKhIJuWRaJWYp9uMRsBBx6iGvvEAqEglJiuPFzBouWhGW4L SwIjjamyoSCdnV28is5I39EeQPZJZkVBkp&tbo=u&sa=X&ved=0ahUKEwjsmfGVqvXXAhUOGuwKHWNPAcUQ9C8IHw&biw=2560&bih=1328&dpr=1#imgrc=vWOkQxpvEygRZM: Hypotalamus Jedná se o shluk nervových buněk mající cévní spojení s adenohypofýzou a nervové propojení s neurohypofýzou. Představuje hlavní spojení mezi nervovým a hormonálním systémem. Hypotalamus je stimulován z vyšších center neurotransmitery (noradrenalin, dopamin, GABA, serotonin). Produkuje spouštěcí a tlumící hormony - liberiny a statiny (regulující +- vylučování hormonů adenohypofýzy – ACTH, Prolaktin, STH) Další vylučované hormony: Oxytocin, vasopresin a ADH (transport do neurohypofýzy a krve). CRH - „corticotropin-release“ hormon; AVP - vasopresin; ACTH - adenokortikotropní hormon; GABA - receptor (2 typy); ADH – antidiuretický hormon; STH – růstový hormon Adenohypofýza 32 https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&dcr=0&tbm=isch&tbo=u&source=univ&sa=X&ved =0ahUKEwi0n86H-97XAhWHoqQKHSl5C0wQsAQIbA&biw=2488&bih=1105#imgdii=noo3dFe7woA9xM:&imgrc=wk_NsTYGGI8gdM: (Upraveno) Kooperace neurohumorální soustavy za stresu (příklad regulace komplexního systému) TSH – tyreotropní hormon STH – růstový hormon Okamžitá odpověď Rychlá, ale pomalejší odpověď Glykolýza Glukoneogeneze Glykogenolýza Lipolýza …. 33 https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&dcr=0&tbm=isch&tbo=u&source=univ&sa =X&ved=0ahUKEwi0n86H-97XAhWHoqQKHSl5C0wQsAQIbA&biw=2488&bih=1105#imgrc=rqFJoDgjO4rlqM: CRH - „corticotropin-release“ hormon; AVP - vasopresin; ACTH - adenokortikotropní hormon; GABA - receptor (2 typy); POMC – proopiomelanokortin – látka, z níž vznikají proteolýzou některé hormony, zejm. ACTH (kortikotropin) atd. ; Ggl ganglia; Nc - nucleus Kooperace neurohumorální soustavy za stresu (příklad komplexního zpětnovazebného systému) při nadprodukci stresových hormonů 34 Aktivace stresové osy a odpověď organismu CRH - „corticotropin-release“ hormon; ACTH - adenokortikotropní hormon; HPA – hypofyzární osa Adenohypofýza ( kortikoidy) Neurohypofýza ( katecholaminy) Vnímání situace jako „stresové“ 35 Tkáňové mediátory, katecholaminy 36 Struktura vybraných steroidů 37 Dynamika změn v sekreci kortikoidů 38 39 Adaptace na stres Rychlá odpověď na akutní stres Pro konkrétní průběh stresové reakce je rozhodující intenzita a doba působení stresoru. Reálná pokusná data B – kortikosteron, CA - Katecholaminy 40 Základní zdroje energie za normálních podmínek >za normálních podmínek tvoří hepatocyty většinu ATP prostřednictvím oxidace MK – mnohem méně pochází z oxidace pyruvátu (vznikajícího buď glykolýzou nebo z laktátu ze svalových a krevních buněk) oxidace MK glykolýza 41 https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&tbm=isch&tbs=rimg:Cei0tHFEr6RsIjjCT82xNgYYjz_13Ohds_1-eT0BGXvG- Yy7wCrNT3OMwAKTW8 y3a6a3AqoB8qkR4d7KupD6it_1peZCoSCcJPzbE2BhiPETVF8ItC1uaXKhIJP_1c6F2z_155MRNUXwi0LW5pcqEgnQEZe8b5jLvBE1RfCLQtbmlyoSCQKs1Pc4zAApETV F8ItC1uaXKhIJNbz7LdrprcARNUXwi0LW5pcqEgmqgHyqRHh3shEMQ1fYWdgUBioSCa6kPqK3- l5kETVF8ItC1uaX&tbo=u&sa=X&ved=0ahUKEwjugbL3rfXXAhVM6aQKHTBHB88Q9C8IHw&biw=2560&bih=1328&dpr=1#imgrc=rt55Bq929nSP2M: Schematické znázornění změn v čase 42 http://pfyziolklin.upol.cz/?p=8887VLDL—very low-density lipoprotein Účinky kortisolu a insulinu NA METABOLISMUS HLAVNÍCH TKÁNÍ 43 Stresové hormony a insulin ve stresu https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&tbm=isch&tbs=rimg:Cei0tHFEr6RsIjjCT82xNgYYjz_13Ohds_1-eT0BGXvG-Yy7wCrNT3OMwAKTW8- y3a6a3AqoB8qkR4d7KupD6it_1peZCoSCcJPzbE2BhiPETVF8ItC1uaXKhIJP_1c6F2z_155MRNUXwi0LW5pcqEgnQEZe8b5jLvBE1RfCLQtbmlyoSCQKs1Pc4zAApETVF8ItC1uaXKhIJNbz7LdrprcARNUXwi0L W5pcqEgmqgHyqRHh3shEMQ1fYWdgUBioSCa6kPqK3- l5kETVF8ItC1uaX&tbo=u&sa=X&ved=0ahUKEwjInvjhsvXXAhUDzKQKHcEPBncQ9C8IHw&biw=2560&bih=1328&dpr=1#imgdii=LcwO2ajqiwkB9M:&imgrc=Krw5InmpjZPmpM: PŮSOBENÍ V JEDNOTLIVÝCH ORGÁNECH Škodlivé důsledky Involuce tkání (thymus..) 44 Podrobnější popis a propojení metabolických drah 45 Glukogenní aminokyseliny při odbourávání poskytují meziprodukty, z nichž lze metabolickou cestou vybudovat sacharidy (glukózu); do této skupiny patří např. Ala (deaminací vzniká pyruvát), Asp a Asn (oxalacetát) nebo Glu, Gln a Pro (2-oxoglutarát). Ketogenní aminokyseliny poskytují při odbourávání pouze takové meziprodukty, z nichž lze biosynthesou získat mastné kyseliny, ale ne sacharidy. Těmito meziprodukty jsou zejména acetyl-CoA a acetoacetát (kyselina 3-oxobutanová, keton, odtud ketogenní). Některé aminokyseliny poskytují jak glukogenní, tak ketogenní meziprodukty. Glukoneogeneze - biosyntéza glukózy z jiných než sacharidových zdrojů. Mezi nejvýznamnější výchozí látky pro syntézu glukózy patří laktát nebo pyruvát, glukogenní aminokyseliny a glycerol. Smyslem je udržet glykémii ve fyziologických mezích i za stavu lačnění nebo nadměrné spotřeby. 46 Glukogenní a ketogenní degradace 47 Glykolýza 48 Glukogenní aminokyseliny: alanin, arginin, kyselina asparagová, cystin, kyselina glutamová, glycin, histidin, hydroxyprolin, methionin, prolin, serin, threonin, valin. Ketogenní aminokyseliny: ketogenní je pouze leucin! Smíšené aminokyseliny: isoleucin, lysin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan. Hlavní dráhy energetického metabolismu 49 Propojení anabolických a katabolických drah metabolismu v hepatocytu Compr Physiol. 2014, 4: 177–197. glykolýza vs. glukoneogeneze lipogeneze 50 Je nárazový příjem živin (IF) stresorem ? POSTIRADIAČNÍÚPRAVA PROLIFERAČNÍAKTIVITY BUŇEKKOSTNÍDŘENĚ PREIRRADIAČNÍBIOSYNTÉZA MASTNÝCHKYSELIN RADIOREZISTENCE 543210 Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990 Sresová odpověď je uniformní – stejná po působení jakéhokoli stresoru. Glukokortikoidy zvyšují mj. biosyntézu mastných kyselin (MK). Dynamika biosyntézy MK ve fázi úpravy po ozáření infrekventně krmených (IF) zvířat, pozitivně koreluje s dynamikou kortikosteronémie za stresu indukovaného opakovanou imobilizací. (sledováno ve stejném časovém rozmezí) 51 Koncepce stresu - nové pojetí (Munck, Pospíšil) Novější koncepce stresu: 52 https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox- b&dcr=0&tbm=isch&tbo=u&source=univ&sa=X&ved=0ahUKEwi0n86H- 97XAhWHoqQKHSl5C0wQsAQIbA&biw=2488&bih=1105#imgrc=6LS0cUSvpGy9BM: 53 Fakta: https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&dcr=0&tbm=isch&tbo=u&source =univ&sa=X&ved=0ahUKEwi0n86H-97XAhWHoqQKHSl5C0wQsAQIbA&biw=2488&bih=1105#imgrc=wk_NsTYGGI8gdM: Stres inhibuje zánět a viscerální funkce (vnitřní) 54 https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&tbm=isch&tbs=rimg: CdARl7xvmMu8IjjCT82xNgYYj-i0tHFEr6Rs32zIbafH3Eq7rkGgOD1zY7YV8N7T4VVOWS_ 1sUeD8moQV7SZ77NwB2CoSCcJPzbE2BhiPETVF8ItC1uaXKhIJ6LS0cUSvpGwRNUXwi0LW5pcqEgnfbMhtp8fcShFOD1bYilg TSioSCbuuQaA4PXNjESMZcZKnS1LzKhIJthXw3tPhVU4Rmzzb9XjFogUqEglZL-xR4PyahBEjGXGSp0tS8yoSCRXtJnvs 3AHYEWY1qWfWVq_1U&tbo=u&sa=X&ved=0ahUKEwiIrvfArPXXAhXR6qQKHcUbBHAQ9C8IHw&biw=2560&bih= 1328&dpr=1#imgrc=AqzU9zjMACnvvM: 55 Imunita, zánět a působení kortizolu: (brání poškození tkání mediátory) 56 Shrnutí: Stará vs. nová koncepce (radiačního) stresu (glukokortikoidy brání poškození tkání indukované mediátory) 57 Nezbytnost vyváženosti tendencí 58 Hledání „OPTIMA“ Extrémní odchylky – rizikový faktor 59 Výsledky u krys: zvířatům bylo změřeno množství sodíku a draslíku v moči a poté byla letálně celotělově ozářena. Zvířata vykazující extrémní hodnoty, tj. nevyváženou elektrolytovou regulaci - (jak tendenci ke ztrátám, tak k zadržování Na), ozáření nepřežila. Nejlépe obstáli jedinci s vyváženou regulací dosahující biologického optima v regulaci Na/K (o cca 60% vyšší přežití po ozáření). To dokazuje nevýhodnost extrémních hodnot Na/K poěru pro zachování integrity systému. 100 50 %hynutípoozáření Na / K poměr v moči vyvážená regulace (biol. optimum) nevyvážená regulace tendence k retenci Na tendence ke ztrátám Na Poměr Na/K v moči jako integrální ukazatel vyváženosti fungování elektrolytového metabolismu 60 Výsledky jsou mezidruhově platné 61 Vácha, J.: Problém normálnosti v biologii a lékařství (Avicenum, 1980) 62 Nákladové funkce a extrémní hodnoty 63 64 Nezbytnost vyváženosti protichůdně působících funkcí v multifaktoriálním systému 65 Vyváženost všech protichůdně působících funkcí je nezbytná pro zdraví organismu 1 1´ 2 3 3´ 1,1´ - „celkové náklady“ potřebné k navození změny stavu (reakce) 3,3´ - „celkové náklady“ potřebné k utlumení (reakce) 66 „Náklady“ na zvládnutí zatížení různé intenzity 67 Vácha, J.: Problém normálnosti v biologii a lékařství (Avicenum, 1980) Zdraví vs. nemoc 68 69 „Zdraví“ (dle WHO): „Stav komplex(t)ní fyzické, duševní a sociální pohody“, (ne pouhá nepřítomnost nemoci). Psychosomatické složce – úloze stresu, strádání, ztrátě smyslu života atd. se přikládá stále větší význam. Jde často o procesy řízené nikoli geneticky, ale epigeneticky (jaké procesy geny aktivují a vypínají). čas výkon 70 Možné scénáře odpovědi systému na rostoucí zátěž Porušení funkcí negativní zpětné vazby (důsledky,…………. …obecnější platnost….!!!) 71 Prezentované výsledky jsou příklady - porušené rovnováhy a směřování k jejímu obnovení s využitím mnohonásobných zpětných vazeb; - vztahů mezi intenzitou a kvalitou podnětů a charakterem odpovědí systémů; - závislosti charakteru interakcí na koncentraci látek; - dynamických změn v čase; - platnosti určitých typů odpovědi na více úrovních organizace systémů. 72 Platí, že - Charakter odpovědi je často nelineární - intenzita odpovědi je závislá na délce působení podnětu (adaptace); - čím větší je destrukce systému, tím delší je fáze nutná pro jeho regeneraci (ustanovení nové rovnováhy); - zachování alespoň relativní stability nemohou zajistit jednostranně akcentované procesy (např. důraz na trvalý růst populace apod.); - pro zajištění rovnováhy je nezbytná přítomnost protichůdně působících mechanismů směřujících k optimu fungování systému; - pro eventuální efektivní ovlivnění poškozených funkcí je zapotřebí znát jak hranice intenzity působení podnětu (stresoru), tak limity fungování ovlivňovaného systému. 73 Doporučená literatura, zdroje I. Nezbytné je absolvovat výklad – vlastní poznámky + jakákoli MODERNÍ učebnice - Biochemie - Molekulární biologie - Buněčné biologie Starší literatura: Cell Physiology Source Book, ed. N. Sperelakis Academic Press Inc., 1995, a novější vydání B. Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell, 3rd edition, Garland Publish. Inc., New York 1994 a novější vydání Biochemie, B., Voet, J.G. Voetová: Victoria Publishing, Praha, 1990 Molecular Cell biology, J.E. Darnell: Eds. Darnell, Lodish, Baltimore, 2nd edition, Scientific American Books Inc., New York 1990 a novější vydání Základy buněčné biologie – úvod do molekulární biologie buňky, B. Alberts, D. Bray, A, Johnson, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, P. Walter, Espero Publishing, (orig. 1998) a novější vydání Klinická imunologie, J. Krejsek, O. Kopecký, Nucleus HK, 2004 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ J. Neuwirt, E. Nečas: Kmenové buňky a krevní choroby, Avicenum Praha 1981 J. Vácha: Problém normálnosti v biologii a lékařství, Avicenum, Praha 1980 J. Šterzl: Imunitní systém a jeho fyziologické funkce, Čs. Imunol. Společnost, Praha 1993 74 Apoptosis - Physiology and Pathology (ISBN: 9780521886567 Rok vydání: 2011) Editor: John C. Reed Author: Douglas R. Green Vydavatelství: Cambridge UP http://www.cambridge.org/us/academic/subjects/life-sciences/cell-biology-and-developmental-biology/apoptosis-physiology-and-pathology Means to an End: Apoptosis and Other Cell Death Mechanisms (ISBN 978-0-879698-88-1 Rok vydání: 2011) Autor: Douglas R. Green, St. Jude Children’s Research Hospital http://www.cshlpress.com/default.tpl?cart=14030831131413924&fromlink=T&linkaction=full&linksortby=oop_title&--eqSKUdatarq=884 The Molecular Basis of Cancer (ISBN: 978-1-4557-4066-6, Rok vydání: March 2014) Autor: John Mendelsohn, Peter Howley, Mark Israel, Joe Gray Imprint: Saunders http://www.elsevier.com/books/the-molecular-basis-of-cancer/mendelsohn/978-1-4557-4066-6 The Biology of Cancer (ISBN: 9780815342205, Rok vydání: 2013) Autor: Weinberg R. Vydavatelství: Garland Science http://www.malecentrum.cz/9780815342205-the-biology-of-cancer/ Molecular Cell Biology, 7th ed. (ISBN: 9781464109812, Rok vydání: 2013) Autor: Lodish H. Vydavatelství: W.H. Freeman http://www.malecentrum.cz/9781464109812-molecular-cell-biology-7th-ed/ Histology: A Text and Atlas: With Correlated Cell and Molecular Biology, 6/e, International Edition (ISBN: 9781451101508 Rok vydání: 2010 Autor: Michael H. Ross Vydavatelství: Lippincott Williams http://www.malecentrum.cz/9781451101508-histology-a-text-and-atlas-with-correlated-cell-and-molecular-biology-6/e-international-edition/ Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, Fourth Edition (ISBN 978-1-936113-01-9, Rok vydání: 2014 • 814 pp., illus. (42 4C, 134 B&W), index http://www.cshlpress.com/default.tpl?cart=14030882921652554&fromlink=T&linkaction=full&linksortby=oop_title&--eqSKUdatarq=982 Recentní literatura II. Základní informace o stresu viz http://player.slideplayer.cz/12/4013126/# 75 K zamyšlení podstatu stresu, jeho jednotlivé fáze, co se v nich odehrává a k čemu slouží, (stresové hormony, metabolické aj. důsledky), historii vývoje názorů na stres – jednotlivé koncepce? Jak se liší homeostáza od stresu? Co soudíš o důsledcích extrémních funkčních odchylek v biologických systémech na homeostázu? Jak mohou metabolické procesy ovlivňovat buněčnou proliferaci a diferenciaci buněk a zdraví organismu? Dovedeš na základě znalostí o fyziologické úloze jednotlivých složek metabolismu rozvést, k jakým důsledkům může vést jejich přílišná aktivace/inhibice za stresových situací (např. po ozáření jako modelového systému)? Jaké znáte konkrétní možnosti a způsoby farmakologického ovlivnění organismu? (Uveďte jednotlivá vhodná farmaka a proč byste je použili v modulaci průběhu radiačního poškození/regenerace). 76 Dovedeš popsat a vysvětlit K zamyšlení obecnější význam biosyntézy mastných kyselin a eikosanoidů pro zachování homeostázy, zdraví, regeneraci organismu a terapii některých onemocnění? Popsat organismus jako hierarchický systém – propojení nervové humorální a buněčně signální soustavy. Jak chápete pojem „zdraví“ a „nemoci“ obecněji? Jaké obecnější závěry lze na základě předchozích poznatků učinit? Zvažuj důležitost vztahů mezi a jejich důsledky). 77 Dovedeš popsat a vysvětlit i) intenzitou a kvalitou podnětů a odpovědí systémů, ii) dynamických změn v čase iii) závislosti charakteru interakcí na koncentraci látek 78 Děkuji za pozornost