Fotodermatologie Akutní a chronické efekty UV záření na kůži - pokračování 1 Lukáš Kubala • Šest fototypů kůže na základě MED – Rozdělení kožních fototypů je založeno na reakci vůči slunečnímu záření v květnu-červnu v poledne po 45-60 minutách slunění (zeměpisná šířka 20 – 30 st.). I. Vždy zrudne, nepigmentuje II. Zrudne, pigmentuje mírně III. Zrudne zřídka, pigmentuje IV. Nerudne, pigmentuje dobře V. Trvale hnědá kůže (arabové) VI. Trvale černohnědá kůže (černoši) Fototypy 2 Fototypy kůže 3 Minimální erytémová dávka Minimální erytémová dávka (MED) • minimální jednotlivá dávka UV záření, která vyvolá jasně ohraničený erytém • udává se v mJ/cm2 nebo J/m2 • reciprocita – záleží pouze na dávce absorbované v kůži, ať už byla absorbována po dlouhou ozařovací dobu ze zdroje o nízké intenzitě, nebo krátce ze zdroje o vysoké intenzitě (avšak neplatí v mezních situacích - např. lasery) • MED závisí na: – Typu kůže a tloušťce – Množství melaninu a schopnosti tvořit melanin po ozáření – Intenzita ozáření 4 Subakutní změny kůže po UV ozáření Fotodermatózy • Kožní nemoci způsobené působením UV na kůži • Mohou být spouštěny vnitřně nebo zvenku podanými léky, kosmetickými přípravky v kombinaci s UV zářením • Zpouštěcí faktory (oxidační stres, deregulace antioxidačních reakcí) • Změny se projevují v časově blízkém horizontu dnů • Fotosensitivita – patologické zvýšení citlivosti kůže na UV expozici • Kožní reakce přetrvávají dlouhodoběji 5 Fotodermatózy • Velmi široké spektrum chorob • Individuální citlivost kůže každého jedince • Omezení na exponované kožní plochy (tzv. heliotropní lokalizace), ušetřena zůstávají místa přirozeného stínu (horní víčka, horní ret, krajina pod bradou, oblast za ušima, kožní záhyby) • fototoxické reakce • fotoalergické reakce 6 Fototoxická reakce • Přímé poškození buněk prostřednictvím chromoforů aktivovaných fotony UV záření (kamenouhelné deriváty - akridin, antracen aj., barviva, léčiva, kosmetické přípravky) • Neimunologický mechanismus indukce, závislý na intenzitě poškození buněk • erytém, otok, puchýře Fytodermatitis = zánět kůže vznikající po dotyku s určitými rostlinami a následující sluneční expozice - kopretina, slunečnice, petržel, bolševník 7 Fotoalergické reakce • Imunologická akutní nebo chronická reakce z přecitlivělosti opožděného typu (IV. typ) • Aktivace chromoforu fotony • Vazba fotoproduktu na bílkovinu • Vznik antigenu • Reakce není závislá na dávce • Po úvodní fázi (1-2 týdny) dojde při nejbližší opakované expozici s chemickou substancí k vytvoření typické kontaktní dermatitidy • Mnohem vzácnější než fototoxické reakce 8 Fotoalergeny • Antibakteriální látky (přísady mýdel, šamponů, deodorantů) • Voňavky (např. syntetické pižmo používané v mužské kosmetice, samoopalovací prostředky) • Látky s ochranným účinkem proti UV záření • Jiné – různá léčiva, thiokarbamid obsažený v kopírovacím papíru aj. 9 Fotoimunosuprese Imunitní systém v kůži • Buněčné typy • keratinocyty a fibroblasty (syntéza cytokinů) • Langerhansovy buňky (prezentace antigenů) • T-lymfocyty • Buňky spádových lymfatických uzlin • Uvolňování cytokinů, prostaglandinů, histaminu, neuropeptidů, hormonů • Vymizení Langerhansových buněk z epidermis • Abnormální stimulace T-lymfocytů – potlačení buněčné imunity • Produkce IL-10 makrofágy – potlačení imunitní odpovědi v kůži 10 Indukce imunosuprese • Mechanismy indukce imunosuprese UV zářením 1. Působení na signální dráhy imunitních buněk: • UV aktivuje fosfatázy, které snižují hladinu fosforylovaného STAT-1 a STAT-5 v buňce, které mají klíčovou roli na transdukci signálu IL-6, IL-2 a IFN-γ. Narušením jejich signalizace působí imunosupresivně. 11 2. Snížení počtu Langerhansových buněk v kůži: • Fenotypové změny Langerhansových buněk UV A i B způsobuje změny charakterizované snížením počtu dendritů, buňky se zakulacují a jejich mitochondrie vykazují membránové změny • Redukce počtu Langerhansových buněk Menší počet buněk není zapříčiněn jejich odumíráním/apoptózou, ale spíše aktivací těchto buněk a migrací do blízkých lymfatických uzlin 12 Důsledek snížení počtu Langerhansových buněk v kůži na možnost rozvoje nádoru The immune response plays a role in skin tumor growth (Kripke, 1974).13 Fotoimunosuprese Výnam kyseliny trans-urokánové Kyselina trans-urokánová produkována v keratinocytech z metabolismu histidinu účinný absorbér UV záření Izomerace trans-urokanové na cis isoformy UVB zářením Cis-urakánová - silný imunosupresor - váže se na receptor serotoninu 5-HT2A 14 Foto imunitní odpověď v kůži 15 Foto imunitní odpověď v kůži 16 Chronické změny kůže po UV ozáření • Stárnutí kůže (fotoaging) • Fotokarcinogeneze 1717 Chronické efekty UV záření na kůži – fotostárnutí (aktinické stárnutí) • Elastóza (hrubá změť degradovaných elastických vláken, které nakonec zdegenerují v amorfní masu) • Úbytek kolagenu (enzymy uvolněné ze zánětlivých buněk) • Četné a hyperplastické fibroblasty • Četné a částečně degranulované žírné buňky • Mazné žlázy se zmenšují a degenerují • Zmnožené různé typy mononukleárních buněk • Ztluštělá epidermis v důsledku chronické stimulace • Poškozená mikrocirkulace, ztlušťují se stěny cév a tím se snižuje zásobování živinami což snižuje množství podkožního tuku 18 Fotostárnutí - molekulární mechanismy • Produkce ROS • Snížená syntéza kolagenu, zvýšený rozklad složek ECM (MMP) • Poškození genomové DNA, ale také mitochondriální DNA • Amplifikace prozánětlivé reakce • Akumulace UV poškození • Nesprávná oprava poškozené DNA (mutace), ECM 19 Aktinické stárnutí kůže UV záření aktivace receptorů pro epidermální růstový faktor, IL-1 a TNF na povrchu keratinocytů aktivace transkripčního faktoru AP-1 aktivace genů pro matrixové metaloproteázy, inhibice genu pro prokolagen rozklad kolagenu a dalších proteinů 20 Histologické změny • Epidermis – Ztráta polarity – Buněčné atrofie • Dermis – Změny v kolagenových vláknech – Snížené ukotvení dermis k epidermis (snížené množství ukotvujících fibrilinů) – Elastosa-amorfní změť tropoelastinu a fibrilinu – Změna počtu jednotlivých buněk kůže 21 Klinické změny 22 Klinické změny 23 Chronický účinek UV-Fotokarcinogeneze • 3 hlavní typy – basal cell carcinoma (vzácně metastázuje) – squamous cell carcinoma (může metastázovat) – malignant melanomas: pigmentové buňky, mateřské znaménko, které se stalo zhoubné (časté metastaze) 24 Nemelanogenní rakovina kůže • Basal cell carcinoma (BCC) a squamous cell carcinoma (SCC) • Nejčastější zhoubné bujení u dospělých jedinců: > 1,000,000/rok • BCC a SCC je více než 10 x častější než melanom, ale SCC je zodpovědný za 20% úmrtí způsobené rakovinou kůže • Nacházejí se na místech, které jsou nejvíce vystaveny UV záření • Vznikají kumulativním působením slunečních paprsků • Často nejsou smrtelná • Při brzkém odhalení je 95% vyléčena • Bez léčby dochází ke značnému poškození a znetvoření 25 Rizikové faktory • Typ fototypu: světlá barva kůže, barva vlasů a očí • Rodinné predispozice: dědičnost • Osobní minulost dané rakoviny • Chronické vystavení slunci • Jisté typy a velké množství mateřských znamének • Pihy, které nám ukazují na rozdílnou citlivost a poškození od slunce 27 Ochrana kůže před účinky UV 29 Přirozená ochrana kůže před účinky UV Keratinizace • vrstva rohových buněk – proteiny absorbující UV záření Melanosomy • geneticky určená konstituční melaninová pigmentace • přenos melaninových melanosomů z melanocytů do bazálních keratinocytů 30 Ochrana kůže před účinky UV záření Antioxidanty • akumulace lipofilních karotenoidních pigmentů • SOD • glutathion peroxidasa/glutathion reduktasa • excisní opravná kapacita poškozené DNA Kyselina urokánová • deaminovaný produkt histidinu • endogenní sunscreen epidermis a stratum corneum • imunosupresivní účinky k. urokanové mohou hrát roli ve fotokarcinogenezi 31 • Používají se od cca roku 1950 • Jsou to topické přípravky, které blokují účinek UV na kůži • Princip buď absorpční, reflexní nebo rozptyl UV. • Na základě mechanismů interakce s UV dělíme na fyzikální a chemické komponenty Prostředky k ochraně kůže proti nadměrnému působení UV- opalovací krémy 32 • Ochranný faktor-různé kombinace UV filtrů – Nižší stupeň ochranyn - filtry jen pro UVB – Vyšší stupeň ochrany -filtry pro UVA i UVB oblast, eventuálně UVC • Účinky přípravku – odlehčit přirozeným fotoprotektivním mechanismům (pigmentace, zesílení rohové vrstvy) – prodloužit dobu slunění – zamezit vzniku akutních a chronických změn v důsledku expozice • Požaduje se daný UV ochranný rozsah, fotostabilita, afinita ke kožnímu povrchu a dobrá snášenlivost Prostředky k ochraně kůže proti nadměrnému působení UV- Prostředky ke slunění 33 • Účinnost ochranného prostředku je charakterizována SPF • SPF je poměrem minimální erytémové dávky (MED) na kůži ošetřené 2 mg/cm2 prostředku k MED kůže bez prostředku u téhož jedince. MED ošetřené kůže SPF = ------------------------------------- MED neošetřené kůže • Čím vyšší je SPF tím poskytuje prostředek vyšší ochranu • SPF nám udává jak dlouho můžeme bezpečně zůstat na slunci Ochranný faktor-Sun Protection Factor (SPF) 34 Efektivnost SPF ovlivňují • Rozdílné typy kůží • Tloušťka a aplikace prostředku na opalování • Čas během dne • Nadmořská výška: každých 1000 m zvyšuje o 4% intenzitu erytému vznikající UV zářením • Vnější prostředí:70-90% odraz od sněhu či bílých ploch a až 100% odraz od vody • Nosič: ovlivňuje penetraci látky do kůže Omezení SPF systému • Aplikovatelné pouze na ochranu proti UVB • Měření za ideálních podmínek • Problémy: používání adekvátního množství, aplikace před sluněním, potřeba častá nová aplikace 35 • Působení přípravku – Reflexi, blokaci případně rozptyl záření (fyzikální, mechanická ochrana) – absorpci energie záření (chemická ochrana) • V některých ochranných prostředcích jsou přítomny i jiné substance, které omezují vznik erytému. – deriváty pyrimidinu a purinu, extrakty některých rostlin – ochranný mechanismus je vysvětlován farmakologickým efektem na vznik erytému v časné fázi nebo i likvidací volných radikálů • Mezi účinné fyzikální blokátory patří – anorganické substance jako kysličník zinečnatý, kysličníky železa, uhličitan vápenatý, silikáty (mastek, kaolin) – pigmenty (kysličník titaničitý) – jejich zpracováním na roztíratelné přípravky lze získat vysoce účinnou ochranu, kdy podle koncentrace práškového podílu může být zajištěna ochrana nejen proti UV záření, ale i viditelnému světlu a záření infrarčervenému – Účinné při delším trávení času venku – Nevýhoda: kosmeticky nepřijatelné v případě barevnosti látek Prostředky ke slunění 36 Nejčastěji používané UV filtry 37 • Aromatické sloučeniny konjugované karbonylovou skupinou • Absorbují UV za současné excitace na vyšší energetickou úroveň. Tato energie je rozptýlena a přeměněna na základní stav ve formě fluorescence, fosforescence a nebo chemické reakce • Nevýhody: některé jsou fotosensitizátory např. amino benzoic acid a benzophenons Chemická ochrana 38 PABA (Para-aminobenzoic acid) • Velice účinný v UVB oblasti (200-320 nm) • Nejvíce účinný v koncentraci 5% v 70% etanolu • Maximální účinnost dosažena po aplikaci 60 minut před sluněním (penetrace a vazba v staratum corneum) • Nezabraňuje chemicky indukované fotosensitivitě • Může se vytvořit kontaktní dermititida • Může barvit oblečení PABA Esters (Padimate A, Padimate O, Glyceryl PABA) • Velice účinný v UVB oblasti (280-320 nm) • Nejvíce účinný v koncentraci 2.5-8% v 65% alcohol • Penetruje méně účinně než PABA • Podobné aplikace a problémy • Méně barví oblečení než PABA 39 Benzofenony (oxybenzone, dioxybenzone, sulisobensone) • O trochu méně účinné než PABA • Absorbují v oblasti spektra od 250 do 400 nm (UVA a UVB) • V kombinaci s PABA nebo PABA ester zlepšují penetraci a je lepší než kdyby byl použit osamoceně (pokrývá oblast 200-400 nm) • Je prospěšný v prevenci proti fotosensitivitě • Vzácně se vyskytuje kontaktní dermatitida 40 Antraniláty • Minimálně účinné, absorbují v UVA spektru 250-322 nm • Často v kombinaci s UVB filtry k rozšíření spektra Cinamáty and Salicyláty • Pouze minimálně účinné, absorbují v UVA spektru • Všeobecně se využívá v kombinaci s dalšími prostředky na opalování 41 Prostředky ke slunění a melanom Ochrana kůže – Redukuje spálení – Může předcházet actinic keratosu – Může předcházet SCC – Nepřesvědčivá data v případě předcházení melanomu nebo BCC Rizikové faktory pro vznik melanomu • Při použití přípravků se zjistilo jak zvýšené riziko tvorby melanomu tak snížené, popřípadě žádné změny • Žádná studie zatím nezjistila, že by prostředky ke slunění byli karcinogenní • Výhody x nevýhody – Plodloužení času pobytu na slunci – Větší ochrana před UV 42 Shrnutí: penetrace UV kůží a vybrané efekty UVA • 320-400 nm • 20-30% zasáhne dermis • Tvorba ROS • Nepřímé DNA poškození: 8-hydroxy- 2‘deoxyguanosine • Tvorba erytému je slabá • Indukce pomalé pigmentace UVB • 290-320 nm • 10% zasáhne vrchní vrstvu dermis • Přímé DNA poškození • Tvorba eratému je vysoká • Indukuje akutní tvorbu nového pigmentu, spálení, syntéza vitaminu D UVC • 100-290 nm • Nedosahuje povrchu zemského-absorpce ozónovou vrstvou • Intenzivně absorbováno stratum korneum • Přímé DNA poškození 43