Antitrombotická léčba
a
metody jejího sledování
MUDr. Pavel Polák, Ph.D.
Oddělení klinické hematologie
Fakultní nemocnice Brno
polak.pavel@fnbrno.cz

Hemostatický systém
•
•
•
•
•
•Cévní stěna
•
•Trombocyty
     počet + kvalita
•
•Bílkoviny krevního srážení (koagulační faktory)
  počet + kvalita
•Fibrinolytický systém

•TF-F.VIIa
•     zevní tenáza
vnitřní tenáza
(F.Ixa/F.VIIIa/Ca2+ na povrchu trombocytů)
Vznik trombinu (IIa)
Vznik fibrinu
Polymerizace fibrinu
Rozpouštění koagula - fibrinolýza
F.Xa

Klíčová místa terapeutického zásahu a metody monitorace
Anti-Xa-terapie
LMWH
Pentasacharidy (fondaparinux)
Xabany (Xarelto®, Eliquis®…)
Aktivita anti-Xa
Inhibitory trombinu
UFH
Hirudin
aPTT
Přímé inhibitory trombinu (Pradaxa®)
Aktivita anti-IIa
Fibrinolytika
Tkáňový aktivátor plazminogenu (tPA)
Fbg, TT, Ddimery
Antifibrinolytika
Kyselina tranexamová (Exacyl®)
ROTEM (FIBTEM)
Euglobulinová fibrinolýza
Protidestičková léčba
Kyselina acetylosalicylová (ASA)
Clopidogrel
Prasugrel
Cangrelor, ticagrelor
Abciximab
Agregace trombocytů,
PFA-100
Antagonisté vitamínu K
Warfarin®
INR

Indikace antikoagulační léčby
- heparinu, kumarinů
•Tromboembolická nemoc
•Fibrilace síní
•Srdeční chlopenní náhrady
•Umělé povrchy – dialýza…
•Diseminovaná intravaskulární koagulace
•Antifosfolipidový syndrom
•Mikroangiopatické hemolytické anémie

Inhibitory Xa
(anti-Xa)
•Přímé inhibitory Xa:
•Xabany – rivaroxaban (Xarelto®)
•                 Apixaban (Eliquis®)
•                 Edoxaban (Lixiana®)
•Monitorace: aktivita anti-Xa
•PT, aPTT, TT variabilně ovlivněny
•Antidotum: andexanet-alfa
•
•Nepřímé inhibitory Xa (syntetické pentasacharidy)
•    fondaparinux (Arixtra®)
–Dostupná alternativa při heparinem-indukované trombocytopenii
–

•
•
Přímé inhibitory trombinu
(anti-IIa; direct thrombin inhibitors DTI)
•Dostupné a často používané:
•Dabigatran-etexilát (Pradaxa®)
•
•Monitorace: anti-IIa-Pradaxa (Hemoclott)
•Orientačně trombinový čas
•(„neměřitelný“ TT svědčí pro terapeutickou až supraterapeutickou koncentraci × „měřitelný“)
•
•Antidotum: idarucizumab (Praxbind®)
•
•Prakticky nedostupné:
•hirudin, lepirudin, argatroban (parenterální aplikace)
•Alternativa heparinů při heparinem-indukované trombocytopenii
-

Hepariny
•Heterogenní glykosaminoglykany
•pentasacharidová sekvence – vazba na antitrombin
•Výroba ze zvířecích sliznic = riziko alergie
•Nefrakcionovaný (UFH) – dlouhý řetězec, pleomorfní účinek, více imunogenní
•Frakcionovaný = nízkomolekulární (LMWH) – dominuje aktivita anti-Xa

Mechanismus účinku
UFH a LMWH
LMWH
•
•
•
•
FX
FII
AT
FX
FII
UFH
AT

Nízkomolekulární hepariny
• Nadroparin Fraxiparine
•
• Enoxaparin Clexane
•
• Bemiparin      Zibor
•
•
•Rozdílné poměry aktivit anti-Xa:anti-IIa – klinický význam nejasný
•

Antagonisté vitamínu K (VKA)
• FII, FVII, FIX, FX, PS, PC
  vitamín-K-dependentní koagulační faktory
• nedostupnost vitamínu K = tvořené bílkoviny krevního srážení nejsou koagulačně aktivní, tzv.
PIVKA formy (Protein Induced by Vitamin K Absence/Antagonist)
•
• prodloužení PT (↓ F.VII, F.II)
• prodloužení aPTT (↓ F.IX, F.X, F.II)
• INR – normalizovaný poměr = monitorace léčby VKA
•
• pokles aktivity PC je nejrychlejší – přechodně prokoagulační stav!
•

•
•
Přehled kumarinových preparátů
•Terapeutické rozmezí:
•2,0 – 3,0 INR (international normalized ratio)
•
•etylbiskumacetát (Pelentan, ČSSR) 2 hodiny
•warfarin (Warfarin)                                       72 hodin
•fenprokumon (Marcoumar)                               160 hodin
•
•→ nástup účinku nejdříve za 48-72 hodin
•→ do dosažení terapeutických hodnot INR překryv s LMWH!

Trvání léčby kumariny
•Nekomplikovaná první trombóza 3 měsíce
•
•Komplikovaná trombóza či plicní embolie 6–12 měsíců
•
•Vysoké tromboembolické riziko dlouhodobě (celoživotně)
•
•Zajištění kritické situace

Protidestičková léčba
Kyselina acetylosalicylová
Inhibice cyklooxygenázy-1 (COX-1)
↓↓ syntéza prostacyklinu a tromboxanu A2
     z kyseliny arachidonové (ARA)

Iloprost
antagonista prostacyklinu
Ticlopidin, clopidogrel
antagonisté receptoru pro ADP

Abciximab, tirofiban, eptifibatid
antagonisté receptoru IIbIIIa (α2bβIII)

•
•
Dávkování antiagregancií
•ASA 75  -  400 mg/d (2 dny)
• většinou 100 mg/d
•clopidogrel 75 mg/d
•ticlopidin 1 - 2× 250-500 mg/d

Monitorace antiagregační léčby
•Klinicky: recidiva IM, CMP, ICHDKK
–
•Laboratorně:
•Agregace indukovaná kolagenem :
•    <30% maxima křivky před léčbou
•    <70% maxima před léčbou
–
•Agregace indukovaná ADP 10 mM/ml:
•   < 70% maxima před léčbou (<10-30 % pro clopidogrel)
–
•Agregace indukovaná kys. arachidonovou (ARA) 0,5 mg/ml:
–<20 % maxim. agregace před léčbou
–
•PFA-100: čas po kolagenu s epinefrinem prodloužen

Trombolytika
•Přirozená:
•Streptokináza
•Urokináza
•
•Syntetická:
•rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu (r-tPA, Actilyse®)
•
•
•Monitorace: trombinový čas (30-90 s)
•

•
•
Indikace substituce
•Antitrombin
–vrozený defekt (kvalitativní či kvantitativní)
•profylakticky perioperačně, v graviditě s profylaxí LMWH/UFH
•při léčbě TEN s LMWH/UFH
–získaný defekt s poklesem <50  % (konzumpce: sepse, TEN)
•
•
•protein C (r-aPC - Xigris®)
–vrozený homozygotní defekt s purpurou fulminans
–případný těžký defekt získaný – např. meningokoková sepse
•
•