ceitec_PPT_podklad_uvod logo+napis_en_RGB Chemoinformatika – úvod Radka Svobodová ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 2 Proč nahrazovat nebo doplňovat experiment výpočtem? •Vyhneme se práci s toxickými, výbušnými a radioaktivními látkami •Můžeme pracovat i s nestabilními látkami •Ušetříme náklady za chemikálie a za realizaci experimentu •Ušetříme čas experimentálním chemikům :-) •... Merry+and+pippin2 ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 3 Chemoinformatika „Chemoinformatika využívá informatických a algoritmických přístupů pro řešení chemických problémů. Převážně se zaměřuje na získání informací z databází malých nebo středně velkých molekul (léků, organických látek, ...).“ Vzniká v devadesátých létech dvacátého století. Rozvoj spojen s dostupností velkého množství dat o molekulách léků apod. a s potřebami farmaceutického průmyslu vhled2 cover ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 4 Chemoinformatika – hlavní oblasti •Podobnostní vyhledávání v databázích • •Výpočty a aplikace deskriptorů • •QSAR / QSPR • •Vytváření a aplikace virtuálních knihoven molekul • •Virtuální screening • ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 5 Jak zapsat molekulu v počítači? •Zjistit, které informace molekulu popisují •Zapsat je do počítače about ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 6 Které informace popisují molekulu? Počty atomů? Málo Počty atomů a umístění vazeb? Lepší Počty atomů, umístění vazeb a poloha atomů v prostoru? Ano ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 7 Model molekuly pro počítačové zpracování Atomy: Body v prostoru U každého uveden chemický symbol prvku Vazby: Dvojice atomů, které jsou vázány Násobnost vazby ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 8 Zápis molekuly v počítači První tři čísla jsou x, y a z souřadnice atomů Počet vazeb První atom je uhlík Počet atomů První vazba je mezi atomy 1 a 2 a jde o dvojnou vazbu ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 9 Kvízová otázka: Nakresli tuto molekulu. Jak se daná molekula jmenuje? ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 Současné databáze molekul Prožíváme „informační boom“ v oblasti dat o molekulách Důvod: Vysoce výkonné techniky strukturní analýzy Důsledky: § Máme k dispozici miliony struktur malých molekul (organické molekuly, léky, ...) § Známe struktury více než 160 000 proteinů a více než 100 000 000 organických molekul § Jsme schopni zjistit informaci o genomu jednoho člověka za pár dnů § Většina těchto informací je veřejně přístupná :-) ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 DrugBank – ukázka databáze léků A screenshot of a cell phone Description automatically generated ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 DrugBank – ukázka databáze léků ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi PubChem – ukázka databáze organických molekul A screenshot of a cell phone Description automatically generated ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 PubChem – ukázka databáze organických molekul ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 Ligand Expo – ukázka databáze ligandů ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 Ligand Expo – ukázka databáze ligandů ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 17 Vizualizace malé molekuly v počítači Drátový model: Kalotový model (CPK): Tyčinkový model: Tyčinky a kuličky: ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi Protein Data Bank – zdroje dat 18 10% NMR spektroskopie 1% kryo-elektronová mikroskopie 89% Rentgenová krystalografie ... ATOM 46 C GLY A 70 51.536 23.360 40.507 ATOM 47 O GLY A 70 50.947 22.279 40.325 ATOM 48 N ILE A 71 50.965 24.532 40.270 ATOM 49 CA ILE A 71 49.595 24.644 39.786 ... 3D struktura https://cdn.rcsb.org/pdb101/motm/images/tn/197-Zika_Virus-5ire_glyc-tn.png https://cdn.rcsb.org/pdb101/motm/images/2wdk_2wdl_front.jpg Výsledek obrázku pro CYTOCHROME C450 ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi Protein Data Bank 19 > 160k biomacromolecular structures ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 Protein Data Bank – ukázka databáze proteinů A screenshot of a computer Description automatically generated ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 Protein Data Bank – ukázka databáze proteinů A screenshot of a computer Description automatically generated ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 22 Vizualizace biomolekuly v počítači Cartoon model: Schématický model: hemoglobin Hemoglobin 04-08HemoglobinBIG ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 23 Proces vývoje léku Uvedení nového léku na trh stojí v průměru 900 milionů dolarů a trvá více než 10 let. Farmaceutické společnosti často zkoumají a testují 10 000 – 30 000 rozličných látek předtím, než je jedna z nich úspěšně uvedena na trh. Látky jsou nejdříve navrženy v základním výzkumu. Poté musí projít předklinickými a klinickými zkouškami. Většina nepostoupí dále, ale ty, které postoupí, mohou nabídnout šanci na kvalitnější život pacientů. ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 24 Návrh léku (drug design) Známé léky Nově navržené léky ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 25 Návrh léku (drug design) aps2009159f8 ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 26 Návrh léku (drug design) Na základě několika známých molekul léků můžeme vytvořit (ručně nebo automaticky) rozsáhlé sady molekul. Tyto sady se nazývají virtuální knihovny a obsahují desetiticíce, staticíce i miliony molekul. Několik z molekul ve virtuální knihovně může být velmi účinnými léky. Ale které to jsou ??? ceitec_PPT_podklad_zahlavi ceitec_PPT_podklad_zahlavi 20.10.2020 27 Jak zjistit, která z navržených molekul je lékem? Navržené molekuly existují jen na papíře nebo v počítači a nebyly zatím syntetizovány. Nemáme tedy naměřeny jejich fyzikální a chemické vlastnosti ani nevíme nic o jejich aktivitě. Jak tedy určit, která z nich bude vhodným lékem? Máme dvě možnosti: a)Molekuly synetizovat a jejich vlastnosti i aktivitu změřit. b) b)Vlastnosti i aktivitu molekul odhadnout (predikovat) na základě jejich struktury. Chemoinformatika