POSOUZENÍ ZATÍŽENÍ ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ PRO PŘÍPRAVEK "DOXYLÉK" Mix 100 premix ad us. vet. dle pokynů EMEA/CVMP/ERA/418282/2005, CVMP/VICH/592/98 a CVMP/VICH/790/03 Autor: ...xy.... Zadavatel: ..xy... Datum: 28.10.2009 Shrnutí Byla provedena analýza environmetálních rizik dle pokynů EMEA/CVMP/ERA/418282/2005, CVMP/VICH/592/98 a CVMP/VICH/790/03. Jako vstupní data byly využity informace publikované v odborné vědecké literatuře a celosvětových chemických a toxikologických databázích. V rámci této studie byly vypočteny předpokládané koncentrace účinné látky přípravku "DOXYLÉK" Mix 100 premix ad us. vet.v půdním a vodním prostředí (PEC), rizikové kvocienty (RQ) pro jednotlivé kategorie zvířat a trofické úrovně půdy a vodního prostředí. U většiny sledovaných trofických úrovní byl pro doxycyclin RQ <1 (řasy, dafnie, mikroorganismy, žížaly). Ve studiích s rostlinami byla pozorována malá toxicita a nebyly vůbec dosaženy hodnoty EC50 ani v nejvyšších testovaných koncentracích. Odvození PNEC hodnoty proto vycházelo z NOEC parametrů (No Observed Effect Concentration). Ačkoliv byly při tomto konzervativním přístupu překročeny hodnoty RQ>1, lze konstatovat nízké riziko vzhledem k velmi malé toxicitě doxycyclinu v experimentálních studiích. Obsah: Shrnutí 1 Definice cílů analýzy.. 3 Metodika.. 3 Identifikace přípravku.. 4 Hodnocení zatížení životního prostředí 4 A) Fyzikálně – chemické vlastnosti potřebné pro výpočty. 4 B) Sumarizace dostupných informací o ekotoxicitě doxycyclinu. 4 Akvatické prostředí 5 Terestrické prostředí 5 Výpočet PEC[soil] 6 Závěry z výpočtu PEC[soil] 7 Výpočet PEC[groundwater ] a PEC[surfacewater] 8 Závěry z výpočtu PEC[surfacewater] 9 Výpočet rizikových kvocientů (RQ) pro necílové organismy půdního a vodního prostředí 10 Závěry z výpočtů RQ.. 10 Osud doxycyclinu ve vodním a půdním prostředí 11 Závěry.. 11 Literatura.. 12 Seznam webových odkazů.. 13 PŘÍLOHY.. 14 Definice cílů analýzy Dle legislativy EMEA/CVMP/ERA/418282/2005, CVMP/VICH/592/98 a CVMP/VICH/790/03 je hodnocen dopad přípravku "DOXYLÉK" Mix 100 premix ad us. vet. na životní prostředí pro aktivní látku v přípravku - v našem případě doxycyclinu. - vypracování literárního přehledu o ekotoxikologických účincích aktivní látky (doxycyclinu) obsažené v přípravku "DOXYLÉK" Mix 100 premix ad us. vet. - kalkulace parametrů potřebných pro zhodnocení zatížení životního prostředí: a) předpokládaná koncentrace účinné látky v životním prostředí pro půdu podzemní a povrchovou vodu u každé kategorie zvířat - Predicted Environmental Concentration- PEC[soil], PEC[groundwater], PEC[surfacewater] b) předpokládaná koncentrace látky v životním prostředí, která nezpůsobuje žádný efekt na sledovaných trofických úrovních v půdě a vodě - Predicted No Effect Concetration - PNEC c) rizikový kvocient pro jednotlivé trofické úrovně v půdě i vodě a každou kategorii zvířat - risk quocient - RQ - posouzení vlivu a zatížení aktivní látky (doxycyclinu) na životní prostředí Metodika V rámci této zprávy byly potřebné informace o fyzikálně-chemických vlastnostech účinné látky vyhledávány v mezinárodních chemických a toxikologických databázích (konkrétní odkazy jsou uvedeny v literatuře): TOXNET – Toxicology Data Network HSDB - Hazardous Substances Data Bank ASTDR - Agency for Toxic Substances and Disease Registry NTP – National Toxicology Program NIOSH - ICSC database (International Chemical Safety Cards) Scorecard - The Pollution Information Site PubMed - National Center for Biotechnology Information & U.S. National Library of Medicine PubChem - National Center for Biotechnology Information DrugBank database - knowledgebase for drugs, drug actions and drug targets Veškeré ekotoxikologické informace o účincích doxycyclinu na necílové organismy a také o jeho osudu v prostředí byly vyhledávány a čerpány z celosvětových databází vědeckých článků: Web of Science Science Direct SCOPUS Identifikace přípravku "DOXYLÉK" Mix 100 premix ad us. vet. Přípravek obsahuje v 1000 g: Doxycyclini (ut hyclas) 100,0 g Ethylcellulosum, Zinci stearas, Acidum stearicum, Monodiglycerida, Butylhydroxytoluenum, Alcohol stearylicus, Paraffinum liquidum, Maydis farina Cílové druhy zvířat: Prase Podávané množství a způsob podání Přípravek "DOXYLÉK" Mix 100 premix ad us. vet. se podávává dobře zamíchán v krmivu tak, aby denní příjem přípravku v krmné dávce obsahoval 10 mg/kg ž.hm. prasat. Doporučuje se dávka 2000 – 3000 g na 1000 kg konečného krmiva, kdy je nutno zohlednit množství denního příjmu krmiva a živé hmotnosti zvířat. Léčba se opakuje po dobu pěti dnů. Hodnocení zatížení životního prostředí A) Fyzikálně – chemické vlastnosti potřebné pro výpočty Vlastnosti doxycyclin Zdroj CAS číslo 564-25-0 DrugBank Molekulová hmotnost (g/mol) 444,45 DrugBank Rozpustnost ve vodě (mg/l) 630 DrugBank Koc (dm^3/kg)[1] 27,792 (Park and Choi, 2008) Tenze par (Pa)^1 1,207 ^-20 (Park and Choi, 2008) B) Sumarizace dostupných informací o ekotoxicitě doxycyclinu Pro hodnocení zatížení vodního prostředí dle pokynů EMEA/CVMP/ERA/418282/2005, CVMP/VICH/592/98 a CVMP/VICH/790/03 je potřebné znát hodnotu EC[50] (koncentrace, která způsobuje 50% účinek na testovaných organismech) u určených organismů. V následujících tabulkách jsou uvedeny hodnoty pro požadované skupiny organismů, které byly čerpány z vědeckých publikací. Většina dostupných studií popisuje koncentrace, na kterých účinek nepozorovali (NOEC- No Observed Effect Concentration), což předpokládá, že samotná EC[50] nebyla v současné literatuře dosud dokumentována a bude pro testovaný organismus vyšší než je NOEC. Akvatické prostředí Studie provedené na řasách (eukaryotní organismus) Parametr Koncentrace Doba expozice Testovaný organismus Zdroj EC[50] 15,2 mg/l 48hodin Chlorella vulgaris (Fernandez et al., 2004) EC[50] 1,30 µM^2 35 dní Zelené řasy (Wilson et al., 2004) Studie provedené na sinicích (prokaryotní organismus) Parametr Koncentrace Doba expozice Testovaný organismus Zdroj EC[50] 0,95 µM[2] 7dní Sinice-fytoplankton (Wilson et al., 2004) EC[50] 1,93 µM^2 35 dní Sinice-fytoplankton (Wilson et al., 2004) Studie provedené na korýších Parametr Koncentrace Doba expozice Testovaný organismus Zdroj EC[50] 156 mg/l 48h Daphnia magna (Fernandez et al., 2004) EC[50] 0,28 µM^2 7 dní Cladocera-perloočky (Wilson et al., 2004) EC[50] 0,18 µM^2 35 dní Cladocera-perloočky (Wilson et al., 2004) Studie provedené na vodních rostlinách Parametr Koncentrace Doba expozice Testovaný organismus Zdroj NOEC růstu 300 µg/l 7dní Lemna gibba (Brain et al., 2004) EC50-délka kořene 0,42 µmol/l[3] 35dní Myriophylum sibiricum (Brain et al., 2005) EC50 - množství sušiny 0,12 µmol/l^3 35dní Myriophylum sibiricum (Brain et al., 2005) Studie provedené na rybách Parametr Koncentrace Doba expozice Testovaný organismus Zdroj NOEC 50 mg/l 96h Danio rerio (Fernandez et al., 2004) Studie provedené na ostatních vodních organismech Parametr Koncentrace Doba expozice Testovaný organismus Zdroj EC[50] 2.69 µM^2 7 dní Rotifera-vířníci (Wilson et al., 2004) EC[50] 0,52 µM^2 35 dní Rotifera-vířníci (Wilson et al., 2004) Terestrické prostředí Studie provedené na půdních mikroorganismech Parametr Koncentrace Doba expozice Testovaný organismus Zdroj IC50 45 mg/l 21 dní Mikroorganismy-fosfatázová aktivita (Fernandez et al., 2004) NOEC 3772 mg/l 21 dní Mikroorganismy-dehydrogenázová aktivita (Fernandez et al., 2004) Studie provedené na rostlinách Parametr Koncentrace Doba expozice Testovaný organismus Zdroj NOEC >1000 µg/l 14, 21, 28dní Daucus carota (Hillis et al., 2008) NOEC >3772 mg/l 21dní Triticum aestivum (Fernandez et al., 2004) NOEC >3772 mg/l 21dní Vicia sativa (Fernandez et al., 2004) Studie provedené na žížalách Parametr Koncentrace Doba expozice Testovaný organismus Zdroj NOEC >1000 µg/l 21dní Eisenia foetida (Fernandez et al., 2004) Studie provedené na ostatních terestrických organismech Parametr Koncentrace Doba expozice Testovaný organismus Zdroj EC50 - délka hyf 45 µg/l [4] 28dní Glomus intraradices (Hillis et al., 2008) IC50- inhibice sporulace 275 µg/l ^4 14dni Glomus intraradices (Hillis et al., 2008) Výpočet PEC[soil][ ] [ ] Hodnota PEC[soil] (Predicted Environmental Concentration pro půdu) je vypočítána dle následující rovnice (EMEA/CVMP/ERA/418282/2005 s.11/65, vzorec č.1): PEC[soil-initial ](µg/kg) = Vysvětlující pojmy jsou zachovány v původním jazyce (angličtině) pro vyloučení možných chyb v překladu. Symbol Popis Odpovídající hodnota D Daily dose of active ingredient (mg/kg b.w.) Doxycyclin 10 mg/kg Ad Numer of days of treatment 5 days BW Animal body weight (kg) weaner pig(12,5) fattening pig (65) sow with liter (240) P Animal turnover rate per place per year (place^-1. y^-1) weaner pig(6,9) fattening pig (3) sow with liter (1) 170 EU Nitrogen spreading limit (kg N/ha) Fh Fraction of herd treatment 1 1500 Bulk density of dry soil (kg/m^3) 10000 Area of 1 hectare (m^2/ha) 0,05 Depth of penetration into soil (m) Ny Nitrogen produced in one year per place(kg .N/place/year) weaner pig (2,25) fattening pig (7,5) sow with liter (26) H Housing factor either 1 for animals housed throughout the year or 0,5 for animals housed for only 6 months weaner pig (1) fattening pig (1) sow with liter (1) 1000 Conversion factor (1000 µg/mg) Konkrétní hodnoty PEC[soil] dle typu chovaného zvířete: Typ zvířete PEC[soil] výpočet Hodnota (µg/kg) Selata (weaner pig) 434,44 Prasata na výkrm (fattening pig) 294,67 Prasnice (sow with liter) 104,62 Závěry z výpočtu PEC[soil][] Předpokládané koncentrace přípravku "Doxylék" Mix 100 premix ad us. vet. v půdě je větší než 100 µg/kg pro aktivní složku - doxycyclin - u všech typů zvířat. Z těchto důvodů se předpokládá vstup této látky i do vodního prostředí a je tudíž potřeba vypočítat předpokládané koncentrace doxycyclinu (PEC) ve vodách u každé kategorie zvířat. V případě dávkování přípravku u kategorie prasnic - výpočet PEC[soil] překročil velmi mírně (104,62 µg/kg) normou stanovenou hranici 100 µg/kg, tudíž nepředpokládáme výrazný vstup do vodního prostředí. Výpočet PEC[groundwater][ ] a PEC[surfacewater][] Hodnota PEC[groundwater] (predicted environmental concentration pro vodu) je vypočítána dle následující rovnice (EMEA/CVMP/ERA/418282/2005 s.37/65, vzorec č.31-35): PEC[groundwater] (µg/l) = PEC[porewater] PEC[groundwater] (µg/l) = K[soil -water ]= K[air - water][ ]= Kp[soil] = [] Vysvětlující pojmy jsou zachovány v původním jazyce (angličtině) pro vyloučení možných chyb v překladu. Symbol Popis Odpovídající hodnota PEC[groundwater] Predicted environmental concentration in groundwater (µg/l) RHO[soil] Bulk density of fresh soil (kg/m^3) 1700 RHO[solid] Density of soil solids (kg/m^3) 2500 Fair[soil] Fraction air in soil (m^3/m^3) 0,2 Fwater[soil] Fraction water in soil (m^3/m^3) 0,2 Fsolid[soil] Fraction solids in soil (m^3/m^3) 0,6 Foc[soil] Weight fraction organic carbon in soil (kg/kg) 0,02 TEMP Temperature at air-water interface (K) 285 R Gas constant(Pa.m^3/mol.K) 8,314 VP Vapour pressure (Pa) MW Molecular mass (g/mol) SOL Water solubility (mg/l) K[soil-water] Partition coefficient solids and water in soil (v/v, m^3/m^3) Kp[soil] Partition coefficient solids and water in soil (v/w, l/kg) K[air-water] Partition coefficient air and water in soil (m^3/m^3) Koc Water-organic carbon distribution coefficient (l.kg) PEC[soil] PEC[soil-initial] calculated based on a mixing depth of 20cm in soil (i.e. PEC[soil-initial]/4) (µg/kg) weaner pig (108,6) fattening pig (73,67) sow with liter (26,155) K[soil -water ]= = (0,2x3,59^-24)+0,2+ = 1,034 K[air - water][ ]= = = 3,59^-24 Kp[soil] = = 0,02x27,792 = 0,556 [] Pro výpočet rizikového kvocientu se používá hodnota PEC pro povrchové vody. Tento parametr se vypočítá z PEC pro podzemní vody (PEC[porewater]= PEC[groundwater]) dle vzorce č.36 (EMEA/CVMP/ERA/418282/2005 s.38/65) PEC[surfacewater ]= PEC[porewater]/ 3 Konkrétní hodnoty PEC[groundwater a ]PEC[surfacewater] dle typu chovaného zvířete: Typ zvířete PEC[groundwater] (µg/l) = Hodnota PEC[surfacewater ](µg/l) Selata (weaner pig) 59,52 Prasata na výkrm (fattening pig) 40,37 Prasnice (sow with liter) 14,33 Závěry z výpočtu PEC[surfacewater][] Vypočítané hodnoty předpokládaných koncentrací v povrchových vodách (PEC[surfacewater])[ ]překračují hodnotu 1 µg/l, která je považována za bezpečnou a životní prostředí nezatěžující (CVMP/VICH/592/98 - Fáze I - otázka č. 11). Z tohoto důvodu je nutno doložit ekotoxikologické informace o účincích této aktivní látky (doxycyclinu) na požadované trofické úrovně (CVMP/VICH/790/03) a stanovit riziko zátěže (RQ) pro životní prostředí. Výpočet rizikových kvocientů (RQ) pro necílové organismy půdního a vodního prostředí[ ] Veškeré výpočty uvedené v tabulce jsou provedeny dle pokynů norem EMEA/CVMP/ERA/418282/2005 a CVMP/VICH/790/03. RQ = PEC/PNEC (pro půdu se vychází z PEC[soil-initial], pro vodní prostředí se používá PEC[surfacewater]) PNEC = EC[50 ]/AF (AF - je hodnotící faktor pro danou trofickou úroveň, viz tab. 3 a 4 str. 14/39 CVMP/VICH/790/03) Přehled necílových organismů, k nim odpovídajících hodnot AF, PNEC a vypočítaných RQ (rizikových kvocientů) Trofická úroveň Organismus EC[50]/NOEC AF PNEC µg/l RQ weaner (selata) fattening pig (krmná prasata) sow (prasnice) řasy Chlorella vulgaris 15,2 mg/l[5] 100 152 0,3916 0,2656 0,0943 korýši Daphnia magna 156 mg/l^5 1000 156 0,3815 0,2588 0,0919 ryby Danio rerio (>50 mg/l^5) 1000 50 (1,1904) (0,8074) (0,2866) rostliny Daucus carota (>1000 µg/l[6]) 100 10 (5,9520) (4,0370) (1,4330) rostliny Triticum aestivum (>3772 mg/l^5)^ 100 37720 (0,0016) (0,0011) (0,0004) rostliny Vicia sativa (>3772 mg/l^5)^ 100 37720 (0,0016) (0,0011) (0,0004) mikroorganismy microorganismy- posphatase activity 45 mg/l^5 * 45000 0,0013 0,0009 0,0003 žížala Eisenia foetida (>1000 mg/l^5)^ 10 100000 (0,0006) (0,0004) (0,0001) * norma neuvádí přesné číslo hodnotícího faktoru (AF) - za PNEC považována nejnižší měřená koncentrace způsobující negativní ovlivnění organismu v dané studii ** hodnoty v závorkách ( ) udávají nejvyšší testované koncentrace v jednotlivých studiích, které však nevykázaly žádné významné efekty (tj. hodnoty NOEC) - nebylo dosaženo EC[50] a do výpočtů RQ (rovněž uvedeny v závorkách) byly dosazovány právě hodnoty NOEC. Závěry z výpočtů RQ Z výpočtů rizikových kvocientů vyplývá, že aktivní látka - doxycyclin - v přípravku "Doxylék" Mix 100 premix ad us. vet. není rizikem pro akvatické organismy, v případě testu s rybami byl RQ>1, nicméně v testu nebylo dosaženo EC[50], ale koncentrace nezpůsobující žádný účinek – NOEC, můžeme tedy předpokládat, že účinek vyvolávající koncentrace bude vyšší. Proto vypočtený RQ pro Danio rerio je pouze orientační. U terestrických trofických úrovní rizikový kvocient nepřekročil hodnotu >1 v případě mikrobiálních aktivit ani půdních bezobratlých (žížala) ve všech posuzovaných kategoriích zvířat, pouze v případě rostliny Daucus carota byl RQ >1, a to protože EC[50] nebylo v testu vůbec dosaženo - nejvyšší testovaná koncentrace byla 1000 µg/l, která žádný efekt nezpůsobila. Ve studii s dalšími druhy rostlin Triticum aestivum a Vicia sativa také nebylo dosaženo 50% účinku doxycyclinu, ale zde byly rostliny exponovány ještě vyšším koncentracím kolem 3000 mg/l. Na základě těchto dvou studií, můžeme oprávněně předpokládat, že hodnoty RQ budou i pro rostliny (producenty) nižší než 1 (a to i v případě Daucus carota). Osud doxycyclinu ve vodním a půdním prostředí Vstup do půdního prostředí a přímá expozice terestrických organismů doxycyclinu může nastat v případě, že je mrva použita k zemědělským účelům. V průběhu průchodu této aktivní látky trávicím traktem ošetřovaného zvířete dojde k metabolizaci asi 5-10% dávky doxycyclinu, kdežto zbývajících 90-95% je a vylučováno močí a výkaly v nezměněné podobě ven. Deštěm a splachy z půd dochází k transportu doxycyclinu do vody a tím dochází k nepřímé expozici vodních organismů,potvrzeno studiemi, ve kterých byl doxycyclin detekován v povrchových vodách (Hirsch et al., 1999; Kemper, 2008). Informace o přeměně a degradačních procesech doxycyclinu v půdě a vodním prostředí jsou omezené. Ve studii zabývající se vlivem doxycyclinu obsaženého v prasečí mrvě popsali rozmístění a koncentrace doxycyclinu v půdní vrstvě. Nejvyšší koncentrace byla dokumentována v horní části, pokud byl doxycyclin aplikován v mrvě, oproti tomu po aplikaci vodného roztoku došlo k homogennímu rozptýlení doxycyclinu v celé vrstvě půdy (Fernandez et al., 2004). Dokonce osud látek v půdě byl ovlivněn po aplikaci mrvy obsahující doxycyclin (Van den Brink et al., 2005). Silná sorpce na částice byla prokázána u doxycyclinu i tetracyklinu a také biologická degradace hraje velkou roli v degradačních procesech (Wu et al., 2009). Poločas rozpadu doxycyclinu ve vodném prostředí se pohybuje kolem 1 dne (Sanderson et al., 2005). Závěry Na základě literárních údajů a následně vypočítaných rizikových kvocientů je doxycyclin bezpečný pro sledované trofické úrovně u všech kategorií zvířat. Literatura Brain, R.A., Johnson, D.J., Richards, S.M., Sanderson, H., Sibley, P.K., and Solomon, K.R. (2004) Effects of 25 pharmaceutical compounds to Lemna gibba using a seven-day static-renewal test. Environmental Toxicology and Chemistry 23: 371-382. Brain, R.A., Wilson, C.J., Johnson, D.J., Sanderson, H., Bestari, K., Hanson, M.L. et al. (2005) Effects of a mixture of tetracyclines to Lemna gibba and Myriophyllum sibiricum evaluated in aquatic microcosms. Environmental Pollution 138: 425-442. Fernandez, C., Alonso, C., Babin, M.M., Pro, J., Carbonell, G., and Tarazona, J.V. (2004) Ecotoxicological assessment of doxycycline in aged pig manure using multispecies soil systems. Science of the Total Environment 323: 63-69. Hillis, D.G., Antunes, P., Sibley, P.K., Klironomos, J.N., and Solomon, K.R. (2008) Structural responses of Daucus carota root-organ cultures and the arbuscular mycorrhizal fungus, Glomus intraradices, to 12 pharmaceuticals. Chemosphere 73: 344-352. Hirsch, R., Ternes, T., Haberer, K., and Kratz, K.-L. (1999) Occurrence of antibiotics in the aquatic environment. The Science of The Total Environment 225: 109-118. Kemper, N. (2008) Veterinary antibiotics in the aquatic and terrestrial environment. Ecological Indicators 8: 1-13. Park, S., and Choi, K. (2008) Hazard assessment of commonly used agricultural antibiotics on aquatic ecosystems. Ecotoxicology 17: 526-538. Sanderson, H., Ingerslev, F., Brain, R.A., Halling-Sorensen, B., Bestari, J.K., Wilson, C.J. et al. (2005) Dissipation of oxytetracycline, chlortetracycline, tetracycline and doxycycline using HPLC-UV and LC/MS/MS under aquatic semi-field microcosm conditions. Chemosphere 60: 619-629. Van den Brink, P., J. , Tarazona, J., V. , Solomon, K., R. , Knacker, T., and et al. (2005) THE USE OF TERRESTRIAL AND AQUATIC MICROCOSMS AND MESOCOSMS FOR THE ECOLOGICAL RISK ASSESSMENT OF VETERINARY MEDICINAL PRODUCTS. Environmental Toxicology and Chemistry 24: 820. Wilson, C.J., Brain, R.A., Sanderson, H., Johnson, D.J., Bestari, K.T., Sibley, P.K., and Solomon, K.R. (2004) Structural and functional responses of plankton to a mixture of four tetracyclines in aquatic microcosms. Environmental Science & Technology 38: 6430-6439. Wu, C.X., Spongberg, A.L., and Witter, J.D. (2009) Sorption and biodegradation of selected antibiotics in biosolids. Journal of Environmental Science and Health Part a-Toxic/Hazardous Substances & Environmental Engineering 44: 454-461. Seznam webových odkazů TOXNET – Toxicology Data Network http://toxnet.nlm.nih.gov/ Database ITER - TERA - Toxicology Excellence for Risk Assessment http://www.tera.org/ HSDB - Hazardous Substances Data Bank http://www.nlm.nih.gov/pubs/factsheets/hsdbfs.html ASTDR - Agency for Toxic Substances and Disease Registry http://www.atsdr.cdc.gov/toxfaq.html NTP – National Toxicology Program http://ntp-server.niehs.nih.gov/cgi/iH_In dexes/ALL_SRCH/iH_ALL_SRCH_Frames.html NIOSH - ICSC database (International Chemical Safety Cards) http://www.cdc.gov/niosh/ipcs/icstart.html Scorecard - The Pollution Information Site http://www.scorecard.org/chemical-profiles/ PubMed - National Center for Biotechnology Information & U.S. National Library of Medicine http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ PubChem - National Center for Biotechnology Information http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ DrugBank database - knowledgebase for drugs, drug actions and drug targets http://www.drugbank.ca/ Web of Science http://apps.isiknowledge.com/WOS_GeneralSearch_input.do?product=WOS&search_mode=GeneralSearch&SID=N 1p@F3IkFkmLMlD8Dd7&preferencesSaved=&highlighted_tab=WOS Science Direkt http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MiamiSearchURL&_method=requestForm&_btn=Y&_acct=C000045159 &_version=1&_urlVersion=1&_userid=835458&md5=30466f9f9f05b7513547402feffc6178 SCOPUS http://www.info.scopus.com/ PŘÍLOHY ________________________________ [1] Nenalezena hodnota pro doxycyclin, v tabulce uvedeny hodnoty pro oxytetracyclin, i pro výpočty PEC [groundwater ]použity hodnoty pro oxytetracyclin (strukturálně velice podobný doxycyclinu - jedna OH skupina substituována navíc oproti doxycyclinu) [2] Vliv směsi 4 tetracyclinových antibiotik (oxytetracyclin, chlortetracyclin, tetracyclin a doxycyclin) na složení a četnost jednotlivých druhů, expozice v mikrokosmech. [3] Vliv směsi 4 tetracyclinových antibiotik (oxytetracyclin, chlortetracyclin, tetracyclin a doxycyclin), na délku kořene, množství sušiny u vodních rostlin (macrofyt) Lemna gibba a Myriophyllum sibiricum [4] Studie zaměřená na vliv doxycyclinu na mykorrhizu- sledované parametry byly délka hyf a sporulace houby Glomus intraradices [5] Fernandez, C., Alonso, C., Babin, M.M., Pro, J., Carbonell, G., and Tarazona, J.V. (2004) Ecotoxicological assessment of doxycycline in aged pig manure using multispecies soil systems. Science of the Total Environment 323: 63-69. [6] Hillis, D.G., Antunes, P., Sibley, P.K., Klironomos, J.N., and Solomon, K.R. (2008) Structural responses of Daucus carota root-organ cultures and the arbuscular mycorrhizal fungus, Glomus intraradices, to 12 pharmaceuticals. Chemosphere 73: 344-352.