Determinace a vývoj pohlavnosti
Pohlavnost v životě eukaryot :
- diferenciace zárodečné dráhy a příslušných gamet
(včetně tvorby pohlavních orgánů)
- pohlavně specifický vývin somatických buněk
(pohlavní dimorfismus)
- řízení transkripčních hladin chromosomů X
(umlčování či zesilování exprese vázaných genů)
- metylační nastavení gametického imprintingu záznamu
o expresi genů v příští filiální generaci
- meiosa a kombinace gamet zajišťují evolučně výhodnou
heterozygotnost a variabilitu
Pohlavní funkce
• Hermafrodité
• běžné hlavně u rostlin
• Separátní individua (gonochoristé)
• běžné u obratlovců
• “dioecie” četná hlavně u tropických stromů
• separátní květy (všechny možné kombinace)
• když náklady nejsou velké a kompetice je silná, je
favorizována separace
Caenorhabditis elegans : vznik a dědičnost pohlaví
systém X : A
XX
XX XO
XX XO
2X:2A=1 1X:2A=0,5
primární stabilní genetické „přenašeče“ sexuálního efektory
signál přepnutí stavu pohlavního fenotypu
Determinační dráhy somatické pohlavnosti
u C-elegans
chromosomy X0-lethal
negativní faktor
inhibice
XX koncentrace: nízká vysoká ….. vysoká
XO koncentrace: vysoká nízká ….. nízká
sdc-1
inhibice inhibice
sdc-2
sdc-3
herma-
frodit
same-
ček
( her-1,
tra-2,3,
fem-1,2,3 )
tra-1
samičí
prvojádro
samčí
prvojádro
(základová) (zárodečná)
prvojádra buňka AB buňka P1
granule P rýhovací záhyb
Po fertilizaci oocytu C-elegans se granule P akumulují přednostně u
posteriorního pólu, v dceřinných blastomerách výhradně v linii
buněk P zárodečné dráhy
Po fertilizaci oocytu C-elegans se granule P akumulují v posterioru,
v dceřinných blastomerách výhradně v linii buněk P zárodečné dráhy
granule P a protein pie-1
somatické
buňky
somatické
buňky
somatické
buňky
somatické
buňky
somatické
buňky zárodečné buňky
XX Double sex female XY Double sex male
Determinace pohlavnosti u drosofily posttranskripční úpravou
(sex-specifický sestřih)
RNA RNA
samička sameček
promotor genu
„založení“ Sex-lethal
promotor genu
„udržení“ Sex-lethal
časný protein
Slx
pozdní
protein
Slx
funkční
sestřih
časný protein
Slx nevzniká
nefunkční
sestřih
pozdní protein Slx
nevzniká
Drosofila nemá pohlavní hormony: bilaterální gyandromorfie
samčí XO část:
bílé oko,
miniaturní křídlo
samičí XX část:
heterozygotní
pro oba markery
(ztráta jednoho chromosomu X-wt při prvním mitotickém dělení)
Bonellia viridis
environmentální determinace pohlaví
EPIGENETICKÁ DETERMINACE POHLAVÍ
Sciara coprophilia, moucha smutnice XX/XO
(specifická eliminace paternálního X, Metz 1938)
samičí gamety + samčí gamety
Am Xm Ap Xp Xp
všechny Am Ap Xm Xp Xp
zygoty
samičky (X / A) samečci
somatické buňky Am Ap Xm Xp Am Ap Xm
zárodečné buňky Am Ap Xm Xp Am Ap Xm Xp
(zde nastane nondisjunkce
X chromozomů!)
červec citroníkový Planococcus citri, Homoptera
fakultativni heterochromatinizace paternálních
chromosomů ( Uzi Nur 1990, Rochester )
PSEUDOARRHENOTOKIE
selektivní umlčování či eliminace paternálních
chromosomů
Nettie Maria Stevens
(1861-1912)
Studies in spermatogenesis, with especial reference to
the accessory chromosome…
OBJEV POHLAVNÍCH CHROMOSOMŮ ( 1905 )
Tenebrio molitor
( F = AAXX, M = AAXY )
potemník moučný, Coleoptera
Co to jsou pohlavní chromosomy ?
… nesou vždy sex determinující geny, i když dráhy
vedoucí ke gonochorismu/dioecii jsou odlišné
… morfologicky odlišné chromosomy mezi pohlavími
… dva základní systémy – XX/XY (homogametní
samičky) a ZZ/ZW (homogametní samečci)
… rekombinace částečně potlačena v meióze
u heterogametního pohlaví
… zjištěny u většiny živočišných a některých
rostlinných druhů s genetickou determinací pohlaví
Evoluční původ sex chromosomů
Vyvinuly se z normálního párů autosomů …
… evoluce provázena progresivní redukcí rekombinace mezi X a Y
chromosomem.
X
Y
Stádia evoluce chromosomu Y
výskyt mutace genu samčí fertility/promotion
akumulace male-prospěšných a female-nevýhodných
genů v těsné vazbě na Y
částečná ztráta rekombinace mezi X a Y
evoluce kompenzace dávky genů vázaných na chromosom X
postupná degenerace Y-chromosomových sekvencí
ztráta chromosomu Y, může jej nahradit jiný chromosom
alespoň jeden X je nezbytný k somatickému vývoji
Evoluce pohlavních chromosomů
Silene
latifolia
savci Rumexhmyz
sex
determinující
alela
potlačení
rekombinace
degenerace
Y
ztráta Y
U většiny druhů (vejcorodých) plazů je pohlaví
určováno teplotou: Temperature Sex Determination
krokodýli
aligátoři a ještěrky
želvy
hadi (GSD)
teplota ( oC )
Viviparní samičky scinka Eulamprus tympanum
regulují pohlavnost svých embryí: TSD
(K. A. Robert & M. B. Thompson 2001)
Pohlavní determinace u ptáků
 homogametní pohlaví – samčí ZZ, heterogametní – samičí ZW
 samičí chromozóm W obvykle rozsáhle degenerován
 někteří ptáci pohlavní chromosomy vůbec nemají (ratites) ?
 je pohlaví determinováno dominantním W ( savci)
nebo poměrem Z/A ( drosofila) ?
 existuje kompenzace dávky Z-vázaných genů ?
 některé Z-geny kompenzovány nejsou,
exprese jiných Z-genů je pohlavně ekvalizována
 na chromosomu Z lokalizována oblast tandemových repeticí
(>200 kopií 2,2-kb sekvence) s vysokým stupněm metylace
CpG na obou chromozómech v embryích samečků
(MHM=male hypermethylated region)
 hypotetický W-faktor brání metylaci MHM-oblasti u samiček
za vzniku abundantní netranslatované RNA
 jde o mechanismus kompenzace dávky genů ( Xist u savců)
nebo determinace pohlavnosti
Ptakopysk má diploidní počet
chromozomů 52
Samička: 2n = 42 + 10X
Sameček: 2n = 42 + 5X + 5Y
Determinace
pohlaví u savců
Pohlaví u savců na úrovni embrya
• samečci a samičky jsou po dobu prvních 6 týdnů identičtí
• embryonálními gonádami jsou ovotestes
• chromosom Y indukuje vývin ovotestes v testes a tvorbu samčích
hormonů
• absence chromozomu Y ovlivní vývin ovotestes ve vaječníky a tvorbu
samičích hormonů
Chromosom Y
člověka
druhá pseudoautosomální
oblast (PAR) ?
locus SRY (kóduje
testis determining factor)
centromera
p
q
pseudoautosomální
oblast (PAR)
heterochromatinnerekombinující
oblast Y
X-homologní geny
testis-specifické geny
Vývin gonád a příbuzných struktur u savců
(vnější epitel-vaječník, vnitřní medula testis)
časné indiferentní stádium
sameček
samička
(budoucí pravé)
ledviny
gonáda
embryonální
ledviny
kloaka
Wolffův
vývod
močovod
Mullerův
vývod
testes
měchýř
měchýř
močovod
Wolffův
vývod (vas deferens)
ovaria ovidukt
močovod
uterus
vagina
Mullerův vývod
(ovidukt)
anti-Mullerův
hormon,
testosteron
SRY nepřítomen
+Y
-Y
testosteron
testosteronový
receptor
testosteronový
receptor
Hormon se váže na receptor uvnitř
buňky
Hormon-receptorový komplex se
váže na chromatin
Hormon-receptorový komplex aktivuje geny
ke tvorbě samčích orgánů
zapnut
SRY gen
výstelkové buňky testes
intersticiální buňky
testes
anti-Mullerův hormon
inhibuje Mullerův
vývod (zabránění tvorby
samičích orgánů)
cholesterol
testosteron
stimuluje
Wolffův vývod
ke tvorbě
samčích orgánů
Klinefelter Syndrome (47, XXY)
David Page (MIT),
Bruce Lahn (Chicago) 1997
EVOLUCE POHLAVNÍCH CHROMOSOMŮ
KOMPENZACE DÁVKY GENŮ
(hermafrodit)
savci Drosophila Caenorhabditis
samička sameček samička sameček hermafrodit sameček
poměr chromosomů X
inaktivace vzrůst transkripce pokles
jednoho X jediného X transkripce X
transkripty
poměr transkriptů X
Odlišné mechanismy kompenzace dávky genů
nesených chromosomem X
Murray Barr Susumo Ohno Mary Lyon X-vázaný gen barvy srsti
( 1949 ) ( 1960 ) ( 1961 )
(Ne) náhodná fakultativní heterochromatinizace jednoho X
Kompenzace dávky X-vázaných genů :
imprinting a epigenetické umlčování
( úloha Xist-RNA, metylace DNA, acetylace a
metylace histonů, chromo-proteiny Polycomb )
… vždy aktivnívždy inaktivní
Inaktivovaný chromosom X je histon H3 a H4
hypoacetylován a hypermetylován
Bryan Turner David Allis
( Birmingham 1993 ) ( Rochester 2001 )
MECHANISMUS INAKTIVACE SAVČÍHO CHROMOSOMU X
EVOLUCE MECHANISMŮ KOMPENZACE
DÁVKY X - VÁZANÝCH GENŮ
(Matthew Wakefield, Melbourne 1997)
CHROMOSOM X
může být inaktivní, fragilní, chytrý i sexy
a především je „epigenetický“
q27.3
Dědičnost mutací vázaná na chromosom X
přenašečka
postižený
polovina synů je postižených, všichni synové jsou normální,
polovina dcer jsou přenašečky všechny dcery jsou přenašečky
FRAGILNÍ CHROMOSOM X
( Martin-Bellův syndrom 1943, identifikace FMR1 genu 1991)
klasický model epigenetického řízení genové exprese
c protein FMR1 kritický pro činnost mozku, gen X-vázaný dědičnost
křížem
c triplety CGG se podrobují stochastickým, sex-specifickým
amplifikacím a metylacím > možná inaktivace promotoru
c vznik premutace u mužů – amplifikace tripletu CGG
z 50 až na 200 (přenos jen na dcery)
c při oogenezi (tedy jen u žen) nastává expanze (200 až 1 000)
a metylace tripletů, dochází k modifikaci FMR-promotoru
c asi 50% synů takové ženy je postižených, u dcer výrazně
méně (epigenetická inaktivace jednoho X - lyonizace)
c expresivita a penetrance této nevyléčitelné neurovegetativní
choroby jsou epigeneticky variabilní (mj. i Huntington)
c normální X má 6-60 tripletů CGG v 5'UTR genu FMR1 :
(CGG)10AGG(CGG)9AGG(CGG)9
c muži-přenašeči nesou premutaci mezi 60 and 200 kopiemi
c M-B pacienti mají přes 200 kopií repetice
David Skuse Turnerův syndrom
( London 1997 ) ( Xm0, Xp0, XXdel )
X-GEN ODPOVĚDNÝ ZA SOCIÁLNÍ CHOVÁNÍ
JE MATERNÁLNĚ UMLČOVÁN
ZVLÁŠTNÍ ROLE X VE VÝVOJI SAVCŮ
c přítomen v jedné či dvou kopiích (XY, XX),
parciální mozaiková inaktivace u samiček
c dědí se křížem : dcery získávají X od obou rodičů,
zatímco synové výhradně od matky
c homologie X/Y malá, Y nese jen několik funkčních „X“ genů
c evoluce X : nese výrazně více genů ovlivňujících inteligenci,
sociální chování a reprodukční schopnosti
c u mužů vyšší výskyt
poruch psychiky
a sociálního chování :
příčinou je
„hemizygotní X“ či
„maternálně imprintovaný X“
c holandrická dědičnost: otec syn
c haploidní (geny dominantní)
c 33 znaků vázaných na Y, dosud 7 genů zmapovaných
c SRY translokace/mutace vedou k sex-reverzi či intersexům
c SRY není klíčovým genem: je „mladší“ než Y,
u některých hlodavců zmizel
c další Y-testis-determining faktory (funkční koherence)
c jen několik house-keeping genů, vesměs analogy X-chromosom
vázaných genů
c Y je po ztrátě rekombinace s X evolučně-geneticky ruinován asi 300
milionů let (teorie čtyř inverzí)
c finálním krokem evoluce bude zřejmě jeho zánik (5-10 MY) a
translokace SRY na autosom (či zkáza Homo sapiens)
ZKÁZA CHROMOSOMU Y
Rostliny nejsou vždy bisexuální
Proč studovat rostlinné pohlavní chromosomy ?
• Jsou evolučně mladé
…mohou nám objasnit časná stádia evoluce a
degenerace sex chromosomů
• Vyvinuly se mnohokrát nezávisle u
krytosemenných rostlin
… můžeme zjistit, které rysy jsou v evoluci pohlavních
chromosomů obecné
EVOLUCE
DVOUDOMOSTI
U ROSTLIN
Pohlavní chromosomy rostlin
tykvice papája silenka šťovík
model
rostlinného
sexu :
Silene latifolia
Johann Gregor Mendel
Letters to Carl Naegeli
1866-1873
Silene latifolia, white campion
(Melandrium album)
female
male
květní meristém
+Y
Sex determinace – Silene latifolia
-YXX
XY
hermaphrodite
Aberace odhalují základní funkční mapu
chromosomu Y
male
p
q
asexualmale sterile
male
fertility
male
activation
female
inhibition
Y
PAR
RUMEX: SAMČÍ CHROMOSOMY Y JSOU
KONSTITUTIVNĚ HETEROCHROMATICKÉ
CHROMOSOMY Y TVOŘÍ PERIFERNÍ
HISTON - HYPOACETYLOVANÁ TĚLÍSKA
Rumex acetosa
Evo-Devo
Vývoj (individuální vývin, ontogeneze, development) je
geneticky programovaný a cyklický.
Evoluce (historický vývoj, fylogeneze) není programovaná,
nýbrž nahodilá.
Richard B. Goldschmidt (~ 1935) :
“… Evoluce spočívá ve zdědění změn
individuálního vývoje …”
funkční biologie = anatomie, genová exprese
vývoj = změny funkční biologie / reálný čas
evoluce = změny individuálního vývoje / historický čas
Vývojové zákony
• Von Baerův zákon (1828):
“znaky vyskytující se u vyšší systematické skupiny se obvykle
objeví ve vývinu dříve než znaky nižší skupiny”
• Haeckelův biogenetický zákon (1866):
“ontogeneze rekapituluje fylogenezu”
Evoluce a ontogeneze :
EVOlution and DEVelOpment
fylotypová stádia obratlovců
Carl Ernst von Baer
(1792-1876)
Baerovy zákony fylotypového stádia obratlovců
(1828)
[1] Obecné znaky velké skupiny živočichů se v embryu vyskytují dříve
než znaky specializované
[2] Méně obecné znaky se vyvíjejí ze znaků obecnějších,
přičemž znaky velmi speciální se tvoří až ke konci embryogeneze
[3] Embrya odlišných druhů se od sebe v průběhu individuálního
vývoje stále více a více odlišují
[4] Časné embryo evolučně vyššího živočišného druhu není podobné
dospělci nižšího živočicha nýbrž jeho časnému embryu
Ernst Haeckel
( 1834 – 1919)
„ ONTOGENEZE
REKAPITULUJE
FYLOGENEZU „
Omezení biogenetického zákona
• Dospělé znaky předků jsou jen výjimečně časnými vývojovými
stádii evolučních následovníků.
• Adaptace ve vývoji jsou stadium-specifické, odráží se ve
výsledných fenotypech
• Ne všechny nové znaky vznikají prostřednictvím terminální
adice
Étienne Geoffroy Jonathan Slack
Saint-Hilaire (*1949, Bath)
(1772-1844, Paris)
druh I druh II
paralogní geny
genová duplikace
divergence druhů
další
evoluce
ZOOTYP
Xenopus
Amphibia
pijavice
ploštěnci
Drosophila
myš
ZOOTYP
původ „helix-turn-helix“ genů
původ homeoboxových genů
původ genových shluků Hox
zootyp (fylotypové stádium)
P
r
o
k
a
r
y
o
t
a
houby rostliny žahavci červi
vyšší
živočichové
Weismann (1889): somatické změny získané v průběhu
života vyšších živočichů neovlivňují reprodukční buňky
či potomstvo (“Weismannova bariéra“).
evoluce
Ontogeneze, embryogeneze,
vývojová biologie
(Genotyp, transmisní genetika, zárodečná dráha )
(Soma, fenotyp)
V-trojúhelník
Po selekci se dědí (přenáší) genotyp,
selekce se však realizuje na bázi fenotypu !
Transplantace pólové
cytoplasmy může indukovat
tvorbu zárodečné linie
…
primordiální zárodečné
buňky jsou prvními
odlišnými, na posteriorním
konci
…
u drosofily,
hlístice (granule P)
a žab
ink
ellow
ellow
reen
cytoplasma posterioru oplozeného vajíčka
přenesena do anterioru jiného
anteriorní buňky (s pólovou plasmou)
přeneseny do jiného posterioru
moucha G vytváří zárodečné buňky
s genotypem G a Y
migrace
do gonád
syncycium
celularizace
Heterotopní evoluce
• Změny pozice (topologie), ve které jsou znaky
exprimovány v průběhu vývoje
• Heterotopie může vytvářet nové morfologie
odlišné od drah, které vyvářejí formy předků
• Heterotopie je zvýrazněna prostorem,
nikoli časem
• Halder et al. (1995) indukovali extra-oči na
křídlech, nohách a tykadlech Drosophila
ektopickou expresí "eyeless" cDNA
PAX6/Eyeless exprese
v muších a myších očních základech
William Bateson
(1861-1926)
Materials for the Study of
Variation (1894)
… HOMEÓZA je zvláštním typem variability, kdy
jeden člen opakující se série přebírá rysy, které
se normálně vyvíjejí u jiného člena série …
Homeotické geny dávají vznik sériově
homologním strukturám
Edward Lewis (1963) : pravidlo
spacio-temporální kolinearity
HOMEOTICKÉ GENY
jeden z klíčů specifikace a diferenciace
embryo dospělec
moucha
myš
Antennapedia Bithorax komplex
komplex (anterior) (posterior)
BITHORAX specifikuje třetí článek hrudi a
zadeček: ztráta funkce – místo kyvadélek
se tvoří druhý pár křídel
(více anteriorní fenotyp)
ANTENNAPEDIA specifikuje mesothorax:
jeho ektopická „dominantní“ exprese vyvolává tvorbu
nohou na hlavě (více posteriorní fenotyp)
Antennapedia
wt mutant
zadeček hruď hlava
Bithorax
Homeotické geny řídí
anteriorně -
posteriorní
specifikaci těla
WT
mutace :
ztráta funkce genu C,
„více anteriorní“ fenotyp
mutace :
ektopická exprese genu B, „více
posteriorní“ fenotyp
Objev homeoboxu (1982)
Walter Gehring
(Basel)
Matthew Scott
(Stanford) vazba homeodomény Antennapedia na DNA
Polarizační oblast pupene specifikuje
končetinu podél antero-posteriorní osy
exprese genu Sonic hedgehog na posteriorním konci
pupene poskytuje poziční signál podél A-P osy
0,1 mm
pupen kuřecí končetiny polydaktylie u člověka
Exprese homeotických genů
v pupenu křídla kuřete
Hox-a geny jsou exprimovány
podél proximo-distální osy :
Hox-a 13 je nejdistálnější
Hox-d geny jsou exprimovány
podél antero-posteriorní osy :
Hox-d 13 je nezadnější
HoxB5 HoxC8 HoxC6
Evoluce homeotických
(selektorových) genů
• vysoký stupeň podobnosti mezi geny skupin
Antennapedia a Bithorax, duplikace
• všechny obsahují homeobox, 180 bp
• kódují 60-amino-kyselinovou homeodoménu,
která se váže k DNA
• příbuzné geny nalezeny i u všech jiných
živočichů, člověka i rostlin
Mouellic et al.: Homeosis in the mouse induced by a null
mutation in th Hox-3.1 gene. – Cell 69, 251, 1992
- nahrazení kódující sekvence genu Hox3.1 signálním genem lacZ
homologní rekombinací v kultivovaných embryonálních kmenových
buňkách
- gen rezistence k neomycinu zajišťuje selekci homologních rekombinantů
- lacZ gen je reportérový – detekuje místa exprese Hox3.1 v heterozygotních
myších Hox3.1 +/- (… hybridizace s mRNA či imunobarvení)
- homozygotní stav Hox3.1 -/- je semiletální, několik segmentů kostry je
transformováno jako více-anteriorní (podobně u drosofily loss-of-function,
mutace Bithorax)
- 8. pár žeber je spojen s hrudní kostí a tvorba 14. páru na bederním obratli
Homeoboxové genové shluky u metazoí
jsou staré asi 1 miliardu let, prostorová/časová kolinearita
částečně zachována, poprve se vyskytují na evolučním
přechodu Cnidaria/Bilateralia, souvislost se vznikem tří
zárodečných listů
MEGACLUSTER (ancestrální ProtoHox)
se postupně amplifikoval a divergoval ve tři skupiny genů
(a) Hox-shluk: (Lewis 1978; 5+3 geny u drosofily, 39 genů
ve 4 shlucích u savců), působí především v ektodermu
(b) ParaHox-shluk: Brooke, Garcia, Holland 1998; je pouze u
obratlovců, blízký Hox-shluku, řídí vývin endodermu
(c) NK-shluk: Kim-Niremberg 1989; 4 geny u drosofily, též
u obratlovců, řídí hlavně vývin mesodermu
Časování vývojových procesů,
zapínání a vypínání genů v závislosti
na koncentraci a čase, prahové hodnoty
HETEROCHRONNÍ GENY
Heterochonie
• Evoluční změny v rychlosti nebo časování vývojových událostí
dávají vznik novým adultním fenotypům
• Odlišné rychlosti růstu různých částí těla během vývoje
organismu jsou podstatou allometrických vztahů
• Heterochonie tvoří zjevnou asociaci mezi ontogenezou a
fylogenezou
HETEROCHRONNÍ MUTACE
model řízení časového vývoje larvy hlístice C-elegans
specifická stádia larválního vývoje jsou
určována hladinou proteinu lin-14
koncentrace
lin-14
vysoká
střední
nízká
časový gradient lin-14 je výsledkem transkripční
represe lin-14 proteinem lin-4,
začínající při časném vývoji larvy
standardní typ
represe lin-4
lin-14 mutace, „získání“ funkce,
nebo „ztráta“ lin-4 funkce
lin-14 mutace, „ztráta“ funkce
Heterochronní evoluce
• Pedomorfie: je způsobena redukcí rychlosti
vývoje znaku, což vede k juvenilním
charakteristikám adultního potomstva jedince
(vývin nastává časně = progeneze, nebo
relativní redukce rychlosti nástupu jednoho
znaku relativně k jinému = neotenie)
• Peramorfie: je způsobena zvýšením rychlosti
vývoje znaku vedoucího ke zvýrazněnému
znaku adultního potomstva
(prodloužení růstové fáze = hypermorfóza)
Heterochronní evoluce
• Pedomorfie: neotenie u axolotla
(Ambystoma mexicanum), kde juvenilní žábra jsou zachovány až do
dospělosti
• Peramorfie: vzrůst velikosti paroží (hypermorfóza) u irského losa
(Megaloceros giganteus)
PROGERIE (progeneze)
předčasné stárnutí u člověka
Obvykle single-genové mutace jsou odpovědné
za senescentní fenotypy, které imitují normativní stárnutí
- impakt na určitý (jediný) orgán či tkáň (unimodální
progeroidní syndromy), př. Alzheimer
- impakt na mnohé orgány a tkáně (segmentační
progeroidní syndromy), př. Hutchinson-Gilford, Werner
Dr. Alois Alzheimer
(1864-1915, Mnichov)
Hutchinson-Gilfordův progeria-syndrom
je onemocnění dětí způsobené mutací
proteinu významného pro architekturu jádra: aberantní morfologie.
Filamenty u periferie jádra odpovídají za udržování struktury a stability jádra,
ochrana před mechanickým stresem. Lamina též udržují genomové domény,
regulační funkce v expresi.
wt
HGPS
Spontánní bodová mutace
v kodonu 608 genu kódujícího
protein lamin A
Silentní aa-mutace aktivuje
kryptické místo sestřihu RNA
Mutantní protein progerin
postrádá 50aa na C-konci
Mění se jeho post-translační
modifikace
Progerie u člověka i myši,
scvrklá jádra,
defektní reparace DNA,
genomová nestabilita
Wernerův syndrom – autosomální recesívní choroba, ztráta
funkce DNA helikázy, onset v dospělém věku.
Helikáza hraje úlohu v DNA replikaci a rekombinaci, replikační
vidlička.
Pacienti trpí defektní replikací DNA, problémy s reparací,
restrukturalizace chromatinu.
Senescence – permanentní zástava buněčného dělení,
dysfunkce telomer.
Kuriozní antagonismus mezi stárnutím a rakovinou:
buněčná senescence – zástava dělení – je obranným mechanismem
k účinnému zastavení proliferace nádorových buněk.