Fotodermatologie Akutní a chronické efekty UV záření na kůži - pokračování Lukáš Kubala i Fototypy Šest fototypů kůže na základě MED Rozdělení kožních fototypů je založeno na reakci vůči slunečnímu záření v květnu-červnu v poledne po 45-60 minutách slunění (zeměpisná šířka 20 - 30 st.)- Vždy zrudne, nepigmentuje Zrudne, pigmentuje mírně Zrudne zřídka, pigmentuje Nerudne, pigmentuje dobře Trvale hnědá kůže (arabové) Trvale černohnědá kůže (černoši) iv-v Minimální erytémová dávka Minimální erytémová dávka (MED) • minimální jednotlivá dávka UV záření, která vyvolá jasně ohraničený erytém • udává se v mJ/cm2 nebo J/m2 • reciprocita - záleží pouze na dávce absorbované v kůži, ať už byla absorbována po dlouhou ozařovací dobu ze zdroje o nízké intenzitě, nebo krátce ze zdroje o vysoké intenzitě (avšak neplatí v mezních situacích - např. lasery) • MED závisí na: - Typu kůže a tloušťce - Množství melaninu a schopnosti tvořit melanin po ozáření - Intenzita ozáření 3 Subakutní změny kůže po UV ozáření Fotodermatózy • Kožní nemoci způsobené působením UV na kůži • Mohou být spouštěny vnitřně nebo zvenku podanými léky, nebo kosmetickými přípravky v kombinaci s UV zářením • Spouštěcí faktory (oxidační stres, deregulace antioxidačních reakcí) • Změny se projevují v časově blízkém horizontu dnů Fotosensitivita - patologické zvýšení citlivosti kůže na UV expozici • Kožní reakce přetrvávají dlouhodoběji Fotodermatózy Velmi široké spektrum chorob Individuální citlivost kůže každého jedince Omezení na exponované kožní plochy (tzv. heliotropní lokalizace), ušetřena zůstávají místa přirozeného stínu (horní víčka, horní ret, krajina pod bradou, oblast za ušima, kožní záhyby) fototoxické reakce fotoolergické reakce TABLE 1 Classification of Photodermatoses Immunologically mediated Polymorphous light eruption Juvenile spring eruption Actinic prurigo Hydroa vacciniforme Chronic actinic dermatitis Solar urticaria Drug-and chemical-induced Exogenous: phototoxicity and photoallergy Endogenous: cutaneous porphyrias Defective DNA repair Xeroderma pigmentosum Cockayne syndrome UV-sensitive syndrome Tri chothio dystrophy Bloom syndrome Rothmund-Thomson syndrome Kindler syndrome Photoaggravated Lupus erythematosus Dermatomyositis Others 5 Fototoxická reakce Přímé poškození buněk prostřednictvím chromoforů aktivovaných fotony UV záření (kamenouhelné deriváty - akridin, antracén aj., barviva, léčiva, kosmetické přípravky) Neimunologický mechanismus indukce, závislý na intenzitě poškození buněk e rytém, otok, puchýře Fytodermatitis = zánět kůže vznikající po dotyku s určitými rostlinami a následující sluneční expozice - kopretina, slunečnice, petržel, bolševník Fotoalergické reakce Imunologická akutní nebo chronická reakce z přecitlivělosti opožděného typu (IV. typ) Reakce je označována také jako DTH -delayed type hypersensitivity. Type \\ lyi cti is Th2 cells CTL Soluble antigen Soluble antigen Cell-associated antigen Macrophage activation IgE production. Eosinophil activation, Mastocytosis Cytotoxicity ▼ • " cylgkim-5, tflrioains ft V ▼ T inflammably medialws .........J Conlacl (tatnatĚtis, tuberculin reaction Chronic asthma, chronic allelic rhinitis Contact dermatitis Fotoalergické reakce Aktivace chromoforu fotony Vazba fotoproduktu na bílkovinu Vznik antigénu Reakce není závislá na dávce Po úvodní fázi (1-2 týdny) dojde při nejbližší opakované expozici s chemickou substancí k vytvoření typické kontaktní dermatitídy Vzácnější než fototoxické reakce 8 Fotoalergeny Antibakteriální látky (přísady mýdel, šamponů, deodorantů) Voňavky (např. syntetické pižmo používané v mužské kosmetice, samoopalovací prostředky) Látky s ochranným účinkem proti UV záření Jiné - různá léčiva aj. 9 Foto imunitní odpověď v kůži Di-m-j li n n:t Lul Dcmul ikndrttfciflíl IDO íl «£j CKX, Wj!1-- CO! Etr+p sUn-ajsccuiod * y n b 'V 2 a f»ji UVI íLT / procoribn: keratinocyty a fibroblasty (syntéza cytokinů) Langerhansovy buňky a dermální dendritické buňky (prezentace antigénu) Žírné buňky T-lymfocyty 10 Foto imunitní odpověď v kůži LaJur sk r-iLLi:-^d «vnnl^ Irort pocl L-V Fotoimunosuprese V delším časovém horizontu (dnech) po akutním UV ozáření: • Uvolňování cytokinů, prostaglandins histaminu, neuropeptide hormonů • Vymizení Langerhansových buněk z epidermis • Abnormální stimulace T-lymfocytů - potlačení buněčné imunity • Produkce IL-10 makrofágy - potlačení imunitní odpovědi I O V • v kuzi 12 • Mechanismy indukce imunosuprese UV zářením 1. Působení na signální dráhy imunitních buněk: • UV aktivuje fosfatázy, které snižují hladinu fosforylovaného STAT-1 a STAT-5 v buňce, které mají klíčovou roli na transdukci signálu IL-6, IL-2 a IFN-y. Narušením jejich signalizace působí imunosupresivně. 13 2. Snížení počtu Langerhansových buněk v kůži: • Fenotypové změny Langerhansových buněk UV A i B způsobuje změny charakterizované snížením počtu dendritů, buňky se zakulacují a jejich mitochondrie vykazují membránové změny • Redukce počtu Langerhansových buněk Menší počet buněk není zapříčiněn jejich odumíráním/apoptózou, ale spíše aktivací těchto buněk a migrací do blízkých lymfatických uzlin 14 Důsledek snížení počtu Langerhansových buněk v kůži na možnost rozvoje nádoru Transplantace nádoru Normal Carcinogenic dose of UV w Immunosuppressed Subcarcinogenic dose of UV ■mt Rejection Growth Growth The immune response plays a role in skin tumor growth (Kripke, 1974)is Fotoimunosuprese Výnam kyseliny trans-urokánové Kyselina trans-urokánová produkována v keratinocytech z metabolismu histidinu účinný absorbér UV záření Izomerace trans-urokanové na cis isoformy UVB zářením Cis-urakánová - silný imunosupresor - váže se na receptor serotoninu 5-HT2A 16 Chronické změny kůže po UV ozáření Stárnutí kůže (fotoaging) Fotokarcinogeneze 17 Chronické efekty UV záření na kůži fotostárnutí (aktinické stárnutí) • Elastóza (hrubá změť degradovaných elastických vláken, které nakonec zdegenerují v amorfní masu) • Úbytek kolagenu (enzymy uvolněné ze zánětlivých buněk) • Četné a hyperplastické fibroblasty • Četné a částečně degranulované žírné buňky • Mazné žlázy se zmenšují a degenerují • Ztluštělá epidermis v důsledku chronické stimulace • Poškozená mikrocirkulace, ztlušťují se stěny cév a tím se snižuje zásobování živinami což snižuje množství podkožního tuku 18 Fotostárnutí - molekulární mechanismy • Produkce ROS • Snížená syntéza kolagenu, zvýšený rozklad složek ECM (MMP) • Poškození genomové DNA, ale také mitochondriální DNA • Amplifikace prozánětlivé reakce • Akumulace UV poškození • Nesprávná oprava poškozené DNA (mutace), ECM Molekulární mechanismus stárnutí kůže UV záření I aktivace receptoru pro epidermální růstový faktor, IL-1 a TNF na povrchu keratinocytů i aktivace transkripčního faktoru AP-1 i aktivace genů pro matrixové metaloproteázy, inhibice genu pro prokolagen i rozklad kolagenu a dalších proteinů Histologické Epidermis - Ztráta polarity - Buněčné atrofie Dermis - Změny v kolagenových vláknech - Snížené ukotvení dermis k epidermis (snizene množství ukotvujících fibrilinů) - Elastosa-amorfní změť tropoelastinu a fibrilinů - Změna počtu jednotlivých buněk ■ O V kuze Klinické změny Clinical Abnormality Histologic Abnormality Dryness (roughness) Increased compaction of stratum corneum, increased thickness of granular cell layer, reduced epidermal thickness, reduced epidermal mucin content Actinic keratoses Nuclear aty pi a, loss of orderly, progressive keratinocyte maturation; irregular epidermal hyperplasia and/or hypoplasia; occasional dermal inflammation Irregular pigmentation Freckling Reduced or increased number of hypertrophic, strongly dopa-positive melanocytes Lentigines Elongation of epidermal rete ridges; increases in number and melanization of melanocytes Guttäte hypomelanosis Reduced number of atypical melanocytes Persistent hyperpigmentation Increased number of dopa-positive melanocytes and increased melanin content per unit area and increased number of dermal melanophages Wrinkling Fine surface lines None detected Deep furrows Contraction of septae in the subcutaneous fat Stellate pseudoscars Absence of epidermal pigmentation, altered fragmented dermal collagen Elastosis (fine nodularity and/or coarseness) Nodular aggregations of fibrous to amorphous material in the papillary dermis Inelasticity Elastotic dermis Telangiectasia Ectatic vessels often with atrophic walls Venous lakes Ectatic vessels cien with atrophic walls Purpura (easy bruising) Extravasated erythrocytes and increased perivascular inflammation Comedones (maladie de Favre et Racouchot) Ectatic superficial portion of the pilosebaceous follicle Sebaceous hyperplasia Concentric hyperplasia of sebaceous glands "Basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma also occur in actinically damaged skin but, unlike the table entries, affect only a small minority of individuals with photoaging. Klinické změny Chronický účinek UV-Fotokarcinogeneze • 3 hlavní typy — basal cell carcinoma (vzácně metastázuje) — squamous cell carcinoma (může metastázovat) — malignant melanomas: pigmentové buňky, mateřské znaménko, které se stalo zhoubné (časté metastáze) a. Basal cell b. Squamous cell c. Melanoma Nemelanogenní rakovina kůže Basal cell carcinoma (BCC) a squamous cell carcinoma (SCC) Nejčastější zhoubné bujení u dospělých jedinců: > 1,000,000/rok BCC a SCC je více než 10 x častější než melanom, ale SCC je zodpovědný za 20% úmrtí způsobené rakovinou kůže Nacházejí se na místech, které jsou nejvíce vystaveny UV záření Vznikají kumulativním působením slunečních paprsků Často nejsou smrtelná Při brzkém odhalení je 95% vyléčena Bez léčby dochází ke značnému poškození a znetvoření 25 Rizikové faktory Typ fototypu: světlá barva kůže, barva vlasů a očí Rodinné predispozice: dědičnost Osobní minulost dané rakoviny Chronické vystavení slunci Jisté typy a velké množství mateřských znamének Pihy, které nám ukazují na rozdílnou citlivost a poškození od slunce Risk factor Melanoma Nonmelanoma skin cancer Age Peak frequency in early adulthood, but age-related incidence rises with increasing age More common with increasing age Chemicals and exposures PUVA therapy probably Ionizing radiation increases risk. increases risk The use of coal-tar products and PUVA therapy increase risk. Tobacco increases risk for squamous cell carcinoma Family history Occurrence of melanoma in a Family history is associated with first- or second-degree increased risk for basal cell relative confers increased carcinoma but not squamous risk. Familial atypical mole cell carcinoma melanoma syndrome confers even higher risk Gender Slight male predominance Substantially more common in males Geographic location Higher incidence in whites living Higher incidence in whites living near the equator near the equator Medical conditions Xeroderma pigmentosum, Chronic osteomyelitis sin us tracts, immunosuppression, other burn scars, chronic skin ulcers, malignancies, and previous xeroderma pigmentosum, nonmelanoma skin cancer all immunosuppression, and increase risk possibly human papillomavirus infection all increase risk Nevi A large number of melanocyte nevi, and giant pigmented congenital nevi confer increased risk. Melanocyte nevi are markers for risk, not precursor lesions Limited influence on risk Occupation Higher incidence in indoor Higher incidence in outdoor workers, as well as those with workers for squamous cell higher education and income carcinoma Previous history of skin cancer Previous melanoma is 36-52% chance of a new skin associated with increased risk cancer of any kind within five years of index case Race More common in whites More common in whites Skin type/ethnicity Increased incidence in those Increased incidence in those with with fair complexions; those fair complexions; those who who burn easily, tan poorly burn easily, tan poorly and and freckle; those who have freckle; those who have red, red, blonde or light brown blonde or light brown hair; and hair; and those of Celtic those of Celtic ancestry ancestry Sun exposure Cumulative Probably does not influence risk Single greatest risk factor for squamous cell carcinoma; 30% of lifetime sun exposure is obtained before 13 years of age Episodic Intense, intermittent exposure Intense, intermittent exposure and and blistering sunburns in blistering sunburns in childhood and adolescence childhood and adolescence are are associated with increased associated with incased risk of basal cell carcinoma but not squamous cell carcinoma risk Ochrana kůže před účinky UV 29 Přirozená ochrana kůže před účinky UV Keratinizace • vrstva rohových buněk - proteiny absorbující UV záření Melanosomy • geneticky určená konštituční melaninová pigmentace • přenos melaninových melanosomů z melanocytů do bazálních keratinocytů 30 Ochrana kůže před účinky UV záření Antioxidanty • akumulace lipofilních karotenoidních pigmentů SOD • glutathion peroxidasa/glutathion reduktasa • excisní opravná kapacita poškozené DNA Kyselina urokánová • deaminovaný produkt histidinu • endogenní sunscreen epidermis a stratum corneum • imunosupresivní účinky k. urokanové mohou hrát roli ve fotokarcinogenezi 31 Prostředky k ochraně kůže proti nadměrnému působení UV - „prostředky ke slunění" • Používají se od cca roku 1950 • Jsou to topické přípravky, které blokují účinek UV na kůži • Ochranný faktor - různé kombinace UV filtrů - Nižší stupeň ochranyn - filtry jen pro UVB - Vyšší stupeň ochrany - filtry pro UVA i UVB oblast, eventuálně UVC • Účinky přípravku - odlehčit přirozeným fotoprotektivním mechanismům - prodloužit dobu slunění - zamezit vzniku akutních a chronických změn v důsledku expozice • Požaduje se daný UV ochranný rozsah, fotostabilita, afinita ke kožnímu povrchu a dobrá snášenlivost 32 Ochranný faktor-Sun Protection Factor (SPF) • Účinnost ochranného prostředku je charakterizována SPF • SPF je poměrem minimální erytémové dávky (MED) na kůži ošetřené 2 mg/cm2 prostředku k MED kůže bez prostředku u téhož jedince. MED ošetřené kůže SPF= ------------------------------------- MED neošetřené kůže • Čím vyšší je SPF tím poskytuje prostředek vyšší ochranu • SPF nám udává jak dlouho můžeme bezpečně zůstat na slunci 33 Efektivnost SPF ovlivňují • Rozdílné typy kůží • Tloušťka a aplikace prostředku na opalování • Čas během dne • Nadmořská výška: každých 1000 m zvyšuje o 4% intenzitu erytému vznikající UV zářením • Vnější prostředí: 70-90% odraz od sněhu či bílých ploch a až 100% odraz od vody • Nosič: ovlivňuje penetraci látky do kůže Omezení SPF systému • Aplikovatelné pouze na ochranu proti UVB • Měření za ideálních podmínek • Problémy: používání adekvátního množství, aplikace před sluněním, potřeba častá nová aplikace Prostředky ke slunění • Působení přípravku - Reflexi, blokaci případně rozptyl záření (fyzikální, mechanická ochrana) - absorpci energie záření (chemická ochrana) • V některých ochranných prostředcích jsou přítomny i jiné substance, které omezují vznik erytému. - deriváty pyrimidinu a purinu, extrakty některých rostlin - ochranný mechanismus je vysvětlován farmakologickým efektem na vznik erytému v časné fázi nebo i likvidací volných radikálů • Mezi účinné fyzikální blokátory patří - anorganické substance jako oxid zinečnatý, oxid železnatý, uhličitan vápenatý, silikáty (mastek, kaolin) - pigmenty (oxid titaničitý) - jejich zpracováním na roztíratelné přípravky lze získat vysoce účinnou ochranu, kdy podle koncentrace práškového podílu může být zajištěna ochrana nejen proti UV záření, ale i viditelnému světlu a záření infračervenému - Účinné při delším trávení času venku - Nevýhoda: kosmeticky nepřijatelné v případě barevnosti látek 35 Nejčastěji používané UV filtry Chemické UVA filtry oxybenzone sulisobenzone dioxybenzone menthyl anthranilate Fyzikální U V filtry red petrolatum titanium dioxide Chemické UVB filtry aminobenzoic acid a myl dimethyl P ABA 2 -et h oxyet hyl -p-m et h oxy c i n n a m at e diethanolamine p-methoxy cinnamate dicjalloyltrioleate et hyl 4 -bi s (hyd roxy pro py I )a m i n o b e nz o at e 2 -et hyl h exyI -2 -cya n o -3. 3-diphenylacrylate ethylhexyl p-methoxy cinnamate 2-ethylhexyl salicylate glyceryl aininobenzoate homomenthyl salicylate o etyl dimethyl P ABA 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid triethanolamine salicylate 36 Chemická ochrana • Aromatické sloučeniny konjugované karbonylovou skupinou • Absorbují UV za současné excitace na vyšší energetickou úroveň. Tato energie je rozptýlena a přeměněna na základní stav ve formě fluorescence, fosforescence a nebo chemické reakce • Nevýhody: některé jsou fotosensitizátory např. amino benzoic acid a benzophenons 37 PABA (Para-aminobenzoic acid) • Velice účinný v UVB oblasti (200-320 nm) • Nejvíce účinný v koncentraci 5% v 70% etanolu • Maximální účinnost dosažena po aplikaci 60 minut před sluněním (penetrace a vazba v staratum corneum) • Nezabraňuje chemicky indukované fotosensitivitě • Může se vytvořit kontaktní dermititida ŕ • Může barvit oblečení PABA Esters (Padimate A, Padimate O, Glyceryl PABA) • Velice účinný v UVB oblasti (280-320 nm) • Nejvíce účinný v koncentraci 2.5-8% v 65% alcohol • Penetruje méně účinně než PABA • Podobné aplikace a problémy • Méně barví oblečení než PABA Benzofenony (oxybenzone, dioxybenzone, sulisobensone) • O trochu méně účinné než PABA • Absorbují v oblasti spektra od 250 do 400 nm (UVA a UVB) • V kombinaci s PABA nebo PABA ester zlepšují penetraci a je lepší než kdyby byl použit osamoceně (pokrývá oblast 200-400 nm) • Je prospěšný v prevenci proti fotosensitivitě • Vzácně se vyskytuje kontaktní dermatitída 39 Antraniláty • Minimálně účinné, absorbují v UVA spektru 250-322 nm • Často v kombinaci s UVB filtry k rozšíření spektra Cinamáty and Salicyláty • Pouze minimálně účinné, absorbují v UVA spektru • Všeobecně se využívá v kombinaci s dalšími prostředky na opalování 40 Prostředky ke slunění a melanom Ochrana kuže - Redukuje spálení - Může předcházet actinic keratosu - Může předcházet SCC - Nepřesvědčivá data v případě předcházení melanomu nebo BCC Rizikové faktory pro vznik melanomu • Při použití přípravků se zjistilo jak zvýšené riziko tvorby me anomu tak snížené, popřípadě žádné změny • Žádná studie zatím nezjistila, že by prostředky ke slunění byli karcinogenní • Výhody x nevýhody - Plodloužení času pobytu na slunci - Větší ochrana před UV 41 Shrnutí: penetrace UV kůží a vybrané efekty UVA 315-400 nm 20-30% zasáhne dermis Tvorba ROS Nepřímé DNA poškození: 8-hydroxy-2'deoxyguanosine Tvorba erytému je slabá Indukce pomalé pigmentace UVB 280-315 nm • 10% zasáhne vrchní vrstvu dermis Přímé DNA poškození Tvorba eratému je vysoká Indukuje akutní tvorbu nového pigmentu, spálení, syntéza vitaminu D 200nm UVR Spectrum 290nm 320nm 400nm 700nm Y-rays x-rays UVC UVB UVA visible infra-red j Human skin % Transmission Mouse skin UVC 100-280 nm Nedosahuje povrchu zemského-absorpce ozónovou vrstvou Intenzivně absorbováno stratům korneum Přímé DNA poškození —0 - 20 - 40 - 60 - 80 q - 100- - 120 E - 140 - 250 42