Chemoinformatika – úvod Radka Svobodová 15.10.20212 Proč nahrazovat nebo doplňovat experiment výpočtem? • Vyhneme se práci s toxickými, výbušnými a radioaktivními látkami • Můžeme pracovat i s nestabilními látkami • Ušetříme náklady za chemikálie a za realizaci experimentu • Ušetříme čas experimentálním chemikům :-) • ... 15.10.20213 Chemoinformatika „Chemoinformatika využívá informatických a algoritmických přístupů pro řešení chemických problémů. Převážně se zaměřuje na získání informací z databází malých nebo středně velkých molekul (léků, organických látek, ...).“ Vzniká v devadesátých létech dvacátého století. Rozvoj spojen s dostupností velkého množství dat o molekulách léků apod. a s potřebami farmaceutického průmyslu 15.10.20214 Chemoinformatika – hlavní oblasti • Podobnostní vyhledávání v databázích • Výpočty a aplikace deskriptorů • QSAR / QSPR • Vytváření a aplikace virtuálních knihoven molekul • Virtuální screening 15.10.20215 Jak zapsat molekulu v počítači? • Zjistit, které informace molekulu popisují • Zapsat je do počítače 15.10.20216 Které informace popisují molekulu? Počty atomů? Málo Počty atomů a umístění vazeb? Lepší Počty atomů, umístění vazeb a poloha atomů v prostoru? Ano 15.10.20217 Model molekuly pro počítačové zpracování Atomy: Body v prostoru U každého uveden chemický symbol prvku Vazby: Dvojice atomů, které jsou vázány Násobnost vazby 15.10.20218 Zápis molekuly v počítači První tři čísla jsou x, y a z souřadnice atomů Počet vazeb První atom je uhlíkPočet atomů První vazba je mezi atomy 1 a 2 a jde o dvojnou vazbu 9 Kvízová otázka: Nakresli tuto molekulu. Jak se daná molekula jmenuje? 15.10.2021 Současné databáze molekul Prožíváme „informační boom“ v oblasti dat o molekulách Důvod: Vysoce výkonné techniky strukturní analýzy Důsledky: ▪ Máme k dispozici miliony struktur malých molekul (organické molekuly, léky, ...) ▪ Známe struktury více než 160 000 proteinů a více než 100 000 000 organických molekul ▪ Jsme schopni zjistit informaci o genomu jednoho člověka za pár dnů Většina těchto informací je veřejně přístupná :-) 15.10.2021 DrugBank – ukázka databáze léků 15.10.2021 DrugBank – ukázka databáze léků PubChem – ukázka databáze organických molekul 15.10.2021 PubChem – ukázka databáze organických molekul 15.10.2021 Ligand Expo – ukázka databáze ligandů 15.10.2021 Ligand Expo – ukázka databáze ligandů 15.10.202117 Vizualizace malé molekuly v počítači Drátový model: Kalotový model (CPK): Tyčinkový model: Tyčinky a kuličky: Protein Data Bank – zdroje dat 18 10% NMR spektroskopie 1% kryo-elektronová mikroskopie 89% Rentgenová krystalografie ... ATOM 46 C GLY A 70 51.536 23.360 40.507 ATOM 47 O GLY A 70 50.947 22.279 40.325 ATOM 48 N ILE A 71 50.965 24.532 40.270 ATOM 49 CA ILE A 71 49.595 24.644 39.786 ... 3D struktura Protein Data Bank 19 > 160k biomacromolecular structures 15.10.2021 Protein Data Bank – ukázka databáze proteinů 15.10.2021 Protein Data Bank – ukázka databáze proteinů 15.10.202122 Vizualizace biomolekuly v počítači Cartoon model: Schématický model: 15.10.202123 Proces vývoje léku Uvedení nového léku na trh stojí v průměru 900 milionů dolarů a trvá více než 10 let. Farmaceutické společnosti často zkoumají a testují 10 000 – 30 000 rozličných látek předtím, než je jedna z nich úspěšně uvedena na trh. Látky jsou nejdříve navrženy v základním výzkumu. Poté musí projít předklinickými a klinickými zkouškami. Většina nepostoupí dále, ale ty, které postoupí, mohou nabídnout šanci na kvalitnější život pacientů. 15.10.202124 Návrh léku (drug design) Známé léky Nově navržené léky 15.10.202125 Návrh léku (drug design) 15.10.202126 Návrh léku (drug design) Na základě několika známých molekul léků můžeme vytvořit (ručně nebo automaticky) rozsáhlé sady molekul. Tyto sady se nazývají virtuální knihovny a obsahují desetiticíce, staticíce i miliony molekul. Několik z molekul ve virtuální knihovně může být velmi účinnými léky. Ale které to jsou ??? 15.10.202127 Jak zjistit, která z navržených molekul je lékem? Navržené molekuly existují jen na papíře nebo v počítači a nebyly zatím syntetizovány. Nemáme tedy naměřeny jejich fyzikální a chemické vlastnosti ani nevíme nic o jejich aktivitě. Jak tedy určit, která z nich bude vhodným lékem? Máme dvě možnosti: a) Molekuly synetizovat a jejich vlastnosti i aktivitu změřit. b) Vlastnosti i aktivitu molekul odhadnout (predikovat) na základě jejich struktury. Chemoinformatika