Adobe Systems E3230 - Patofyziologie kardiovaskulárního systému II Kardiogenní šok, srdeční selhání, objemové a tlakové přetížení Julie Dobrovolná 1 Adobe Systems A:\SCH2.GIF Hemodynamický model 2 Adobe Systems figure Beneficial effects on cardiac and vascular function are provided by the modulation of vagal activity, including direct vagal activation (vagal stimulation, ACh administration and ACh receptor activation), pharmacological modulation (adenosine, cholinesterase inhibitors, statins) and exercise training. Br J Pharmacol. 2015 Dec; 172(23): 5489–5500. 3 Adobe Systems C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2016-03-04 Brain RAS 2015\Brain RAS 2015 001.jpg 4 Adobe Systems nf3 J Intern Med. 2008 Sep;264(3):224-36. Renin-angiotensin system revisited. Fyhrquist F, Saijonmaa O. 5 Adobe Systems C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2015-10-14 RAS\RAS 001.jpg 6 Adobe Systems An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is 11906_2018_823_Fig1_HTML.jpg Interakce systému renin-angiotensin - aldosteron (RAS) a vasopresinergního systému (VPS) při regulaci krevního tlaku, krevního objemu a tonicity AT2R, angiotensin AT2 receptors; AVP, arginine vasopressin; DVMNc/Nc Amb, complex of the dorsoventromedial nucleus of the vagus and the nucleus ambiguous; MasR, Mas receptor of angiotensin- (1-7); Post Pit, the posterior pituitary; PVN, the paraventricular nucleus of the hypothalamus; RVLM, the rostral ventrolateral medulla of the brain; UNaV, sodium excretion Curr Hypertens Rep. 2018; 20(3): 19. CRF STRESS 7 Adobe Systems Interactions of the renin-angiotensin system (RAS) with the vasopressinergic system (VPS) in the regulation of blood pressure and body fluid volume. ̶RAS and VPS closely cooperate in adjusting blood pressure to cardiovascular challenges. The cooperation takes place in the cardiovascular regions of the brain, in the cardiovascular and the sympathoadrenal systems, and in the kidney. ̶Multiple synergistic and/or antagonistic actions of angiotensin peptides and vasopressin, as well as positive and negative feedbacks between RAS and VPS are involved in the regulation of cardiovascular functions. ̶Dysregulated interaction of RAS and VPS in the brain and in the peripheral tissues results in excessive stimulation of angiotensin AT1 receptors (AT1R), and vasopressin V1a (V1aR) and V2 (V2R) receptors, and in the development of hypertension and/or body fluid retention. Curr Hypertens Rep. 2018; 20(3): 19. 8 Adobe Systems Srdeční selhání a GIT ̶Střevní mikroflóra hraje podstatnou roli při extrakci energie z jídla a v regulaci místní i systémové imunity Curr Heart Fail Rep. 2016 Apr;13(2):103-9. doi: 10.1007/s11897-016-0285-9. 9 Adobe Systems Gut microbiota ̶The healthy and complete mucus layer only enables intestinal microbiota to attach to the mucus layer instead of the direct touch of intestinal epithelial cells. There are four phyla of microbiota in normal human intestine including Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, and Proteobacteria, two of which (Bacteroidetes and Firmicutes) are dominant in the gut. In the intestinal tract of healthy people, Firmicutes, a community of Gram-positive bacteria, are classified into two main groups: Bacilli and Clostridia (primarily Clostridium cluster IV and Clostridium XIVa). The Gram-negative Bacteroidetes resides in the gut as one of the most abundant genera. Front Immunol. 2017; 8: 1674. 10 Adobe Systems Gut microbiota ̶The colon has two mucus layers, which is different from the small intestine with a single layer of mucus. The inner layer is a mucous lining that is closely linked to the intestinal epithelium, which provides a sterile environment. Outer layer is a mucous layer of varying thickness, composed of mucins, trefoil peptides, and secretory IgA. Although there is bidirectional effects between the microbiota and the host, its direct effects on intestinal epithelial cells are limited by mucus layers and antimicrobial peptides (AMPs) such as defensins and regenerating islet-derived 3 gamma (Reg3g). Front Immunol. 2017; 8: 1674. 11 Adobe Systems Střevní mikroflóra ̶Participuje na trávení dvěma katabolickými cestami. ̶V sacharolytické cestě jsou střevní mikroorganismy odpovědné za tvorbu mastných kyselin s krátkým řetězcem, které mají protektivní funkci a pozitivní imunomodulační aktivitu, což je významné pro udržování zdraví organismu. ̶Fermentace proteinů také indukuje produkci MK s krátkým řetězcem, ale vede také k tvorbě metabolitů, jako je amoniak, aminy, thioly, fenoly a indoly, z nichž některé mohou být toxické a považují se za mikrobiální uremické toxiny. Curr Heart Fail Rep. 2016 Apr;13(2):103-9. doi: 10.1007/s11897-016-0285-9. 12 Adobe Systems Srdeční selhání a GIT ̶Střevní mikroflóra a složení mikrobiomu se účastní v patogeneze nemocí, jako je obezita, diabetes, gastrointestinální nemoci, nádory a kardiovaskulární nemoci, včetně srdečního selhání. ̶ Curr Heart Fail Rep. 2016 Apr;13(2):103-9. doi: 10.1007/s11897-016-0285-9.F. 13 Adobe Systems Heart Failure ̶Trimethylamine N-oxide (TMAO), which is derived from gut microbiota produced metabolites of specific dietary nutrients, has emerged as a key contributor to CV disease pathogenesis. ̶Changes in composition of gut microbiota, called dysbiosis, can contribute to higher levels of TMAO and the generation of uremic toxins, progressing to both HF and renal impairment. Curr Heart Fail Rep. 2016 Apr;13(2):103-9. doi: 10.1007/s11897-016-0285-9. 14 Adobe Systems ÒFetus a novorozenec-glykolýza ÒDospělý jedinec-FFA ÒDospělý jedinec s ICHS: anaerobní glykolýza Ò Dospělý člověk s DM: glykolýza ÒDospělý člověk se srdeční hypertrofií: glykolýza ÒDospělý člověk se srdečním selháním: glyko- a lipotoxicita? 15 Preference energetických substrátů Adobe Systems ̶Základní fyzikální parametry funkce: ̶VOLUM- korelace s délkou svalu tvořící ̶stěnu komory ̶TLAK- korelace s tenzí stěny komory ̶Rychlost stahu (VELOCITY)-korelace ̶s rychlostí změny objemu nebo tlaku Prof. Anna Vašků 16 Intaktní, zdravé srdce Adobe Systems A:\LI9-2.GIF 17 Adobe Systems 18 Adobe Systems Adobe Systems Adobe Systems 21 Adobe Systems A:\LIO12-16.GIF 22 Adobe Systems 23 Adobe Systems Adobe Systems Prof. Anna Vašků 25 Adobe Systems 8 Adobe Systems Adobe Systems 28 Adobe Systems 29 Adobe Systems 30 Adobe Systems 31 Adobe Systems A:\LIO12-17.GIF 32 Hypertrofie myokardu Grafika1 33 Adobe Systems 1 34 Adobe Systems Mechanotransdukce ̶= proces vnímání mechanických sil srdeční buňkou a následné fyziologické odpovědi na tuto stimulaci. ̶Hypertrofie a zásahy ovlivňující hypertrofii srdeční mohou měnit i normální adaptaci srdce na zátěž a mechanotransdukci. 35 Adobe Systems C:\Dokumenty\HFTAVI4_soubory\0.gif Domluva a synergie signálních kaskád aktivovaných během mechanotransdukce kalmodulin kalcineurin kalmodulinová kináza II =Mechanická zátěž 36 Adobe Systems Figure 2 Mechanism of environmental exposure mediated cardiovascular outcome. A.Air pollution induces release of cytokines and chemokines, causing inflammatory cellular recruitment and local inflammation and cyclical systemic impact through the vasculature. B.Inflammatory and oxidative stress induces atherosclerotic processes. Ingestion of particulate matter activates macrophages, induces reactive oxygen species, monocyte adhesion molecules and accumulation of monocytes on endothelial layer, foam cell transformation. Subsequently, endothelial cell dysfunction and smooth muscle cell proliferation take place. TNF, tumor necrosis factor; iNOS, inducible nitric oxide synthase; NO-, nitric oxide, O2-, superoxide; ONOO-, peroxynitrile; ICAM-1 Intercellular adhesion molecule 1; VCAM-1, Vascular cell adhesion molecule 1; eNOS, endothelial nitric oxide synthase. C.Exposure to environmental pollutants causes oxidative stress and inflammation, which triggers onset of, or exacerbates cardiovascular disease process at any stage of progression. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012 Jul;15(4):323-9 37 Adobe Systems An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms-498563-f0001.jpg Epigenetické modifikace nukleosomálních histonů a DNA, které regulují expresi genů. Histonové modifikace kompaktně svinutého heterochromatinu nebo relaxovaného transkripčně aktivního chromatinu. H, histone; K, lysine; me, methylation; me3, trimethylation; ac, acetylation; DNA methylation silencing the gene; meCpG, methylated Cytosine in Cytosine-Guanine dinucleotide sequences within the DNA. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012 Jul;15(4):323-9. 38 Adobe Systems http://www.biochemsoctrans.org/bst/041/0789/bst0410789a02.gif Acetylační a metylační modifikace H3K9 regulují expresi srdečních genů. Signály srdečního stresu indukují patologickou hypertrofii prostřednictvím ztráty transkripční represe modulované SIRT6 (=histon acetyláza), kterou zajišťují geny pod vlivem IGF (insulin-like growth factor) (A, i) nebo prostřednictvím reaktivace fetálních genů a myokardiálních genů odpovídajících na stres (modulováno KDM4A =histon demetyláza (A, ii). Trimetylace H3K9me3 pomocí Suv39h1 (=metyl transferáza) a následná represe genů buněčného cyklu udržuje postmitotický fenotyp zralých srdečních kardiomyocytů (B). Biochemical Society Transactions (2013) 41, (789–796) (Printed in Great Britain) 39 Adobe Systems ̶Dilatační (kongestivní) ̶ ̶Hypertrofické ̶ ̶Restrikční ̶ 40 Kardiomyopatie: klasifikace Adobe Systems Ejekční frakce-- <40% ̶Mechanismus selhání ̶Porucha kontraktility (systolická dysfunkce) ̶Příčiny ̶Idiopatické, alkohol, období kolem porodu, genetika, myokarditida, hemochromatóza, chronická anémie, doxorubicin, sarcoidóza ̶Nepřímé příčiny (nejsou považovány za čisté kardiomyopatie)-- ̶Ischemická choroba srdeční, porucha chlopní, kongenitální onemocnění srdce ̶ 41 Dilatační kardiomyopatie Adobe Systems ̶Ejekční frakce- 50-80% ̶Mechanismus selhání– porucha compliance (diastolická dysfunkce) ̶Příčiny– idiopatické, genetické, Friedreichova ataxie, DM u matky ̶Nepřímé příčiny– hypertenzní srdce, stenóza aorty Prof. Anna Vašků 42 Hypertrofické kardiomyopatie Adobe Systems Etiology Familial in ~ 55% of cases with autosomal dominant transmission Mutations in one of 4 genes encoding proteins of cardiac sarcomere account for majority of familial cases Remainder cases are spontaneous mutations qb-MHC qcardiac troponin T qmyosin binding protein C qa-tropomyosin gene mutation in hcom 43 Adobe Systems ̶Ejekční frakce-- 45-90% ̶Mechanismy selhání – porucha compliance (diastolická dysfunkce) ̶Příčiny-- idiopatické, amyloidóza, fibróza indukovaná radiací ̶Nepřímé příčiny– perikardiální konstrikce 44 Restrikční kardiomyopatie Adobe Systems Etiologie restrictive etiologies 45 Adobe Systems ̶je multisystémové onemocnění, které postihuje kromě kardiovaskulárního systému také svalovou soustavu, skelet, ledviny a imunitní systém. ̶je polyetiologické onemocnění (ICHS, idiopatická dilatační kardiomyopatie, chlopenní dysfunkce). 46 Srdeční selhání Adobe Systems 1. ischémie 2. nutriční změny, léky nebo kombinace 3. zvýšená stresová zátěž 4. arytmie 5. infekce 6. komorbidita 7. nekorigovaná hypertenze 8.nový stav se zvýšeným srdečním výdejem (anemie, hyperthyreóza) 9. embolie a. pulmonalis 10. mechanické poškození srdce (ruptura,.. 47 Srdeční selhání - příčiny Adobe Systems Akutní selhání 48 Akutní srdeční selhání Slide 32: LIIFE: Cardiovascular Benefits of Losartan Confirmed in Diabetes Subgroup Patients with diabetes mellitus were a prespecified subgroup within the the LIIFE study enrollment. This subgroup represented 1195 patients (13% of the total 9193 LIIFE participants) at baseline.^40 As a pre-defined subgroup the same analysis of events was conducted as was done in the total population enrolled in the LIIFE study. By intention-to-treat analysis (which was the primary analysis approach of this study), losartan was superior to atenolol in reducing the risk of combined cardiovascular morbidity and mortality (composite of CV death, MI, and stroke) in patients with diabetes, hypertension and LVH – a significant 24% relative risk reduction vs. atenolol was observed (p=0.031).^40 Losartan was more effective than atenolol in reducing combined cardiovascular morbidity and mortality in patients with hypertension, diabetes, and LVH. Losartan seems to have benefits beyond blood pressure reduction in patients with diabetes, hypertension and LVH.^40 This data further confirms the results that were seen in the broad LIIFE study population. Adobe Systems ̶preload ̶ tonus sympatiku ̶ hladiny cirkulujících katecholaminů ̶ aktivace systému renin-angiotensin-aldosteron ̶ hladina vazopresinu ̶ atriální natriuretický faktor 49 Kompenzační mechanismy u srdečního selhání Adobe Systems 50 Adobe Systems Neurohumorální mechanismy CHF ̶Komponenty ̶Endotelin-1 ̶Vazopresin (ADH) ̶Natriuretické peptidy ̶NO ̶RAAS ̶SNS ̶Cytokiny 51 Adobe Systems C:\Users\prof. Vasku\Pictures\2015-10-14 AHF2\AHF2 001.jpg Mentz RJ and O´Connor CM, Nat Rev Cardiol September 15, 2015 52 Adobe Systems https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs11897-017-0352-x/MediaObjects/11897_2017 _352_Fig1_HTML.gif Current Heart Failure Reports October 2017, Volume 14, Issue 5, pp 393–397 Heart failure according to the compensation state Prof. Anna Vašků 53 qúnava qomezení fyzické aktivity qnárůst váhy qanorexie qkašel otachykardie, tachypnoe oedémy odistenze jugulární vény opleurální výpotek ohepatosplenomegálie oascites okardiomegálie oS3 galop 54 Srdeční selhání manifestace Adobe Systems ÒSystolické & diastolické ÒS vysokým srdečním výdejem ÉTěhotenství, aníémie, tyreotoxikóza ÒSe sníženým srdečním výdejem ØAkutní ØRozsáhlý infarkt myokardu, dysfunkce aortální chlopně et al. ØChronické Ò 55 Typy srdečního selhání Adobe Systems Neurohumorální mechanismy, které se uplatňují během chronického srdečního selhání ̶Přímé toxické účinky noradrenalinu a angiotensinu II (arytmie, apoptóza kardiomyocytů) ̶Diastolická dysfunkce (snížené plnění komor během diastoly) ̶Zvýšené požadavky myokardu na energii ̶Zvýšený preload i afterload ̶Zvýšeená agregace krevních destiček ̶Desenzitizace receptorů pro katecholaminy 56 57 Funkční klasifikace CHSS Adobe Systems A Vysoké riziko rozvoje srdečního selhání B Strukturální onemocnění srdce Bez příznaků srdečního selhání C Symptomatické srdeční selhání D Konečná fáze („end-stage“) srdečního selhání 58 Stadia srdečního selhání Adobe Systems 59 1950-1980 Hemodynamický model Ò ÒSystolická dysfunkce ÒDysfunkce pumpy ÒLéčení: Òléky ke stimulaci kontraktility Òvasodilatátory Òdiuretika, digitalis 1980- Neurohumorální model Ò ÒProgresivní remodelace se zhoršenou činností myokardu ÒLéčení: ÒACE inhibitory, betablokátory Òdiuretika, digitalis ÒNové terapie: Òblokátory endotelinu, inhibitory NEP, MMP, cytokinů, chimerické atriální peptidy Měnící se pohled na příčiny srdečního selhání 60 Adobe Systems Pracovní hypotéza patofyziologie srdečního selhání Příčina Strukturální remodelace Klinický syndrom a progrese nemoci Ø AIM Ø Genové mutace Ø Akutní zánět Ø Hypertenze Ø Chlopenní nemoc Ø Jiné Ø Hypertrofie myocytů Ø Fibróza Ø Dilatace komory Ø Porucha struktury kolagenu Ø Apoptóza Ø Buněčná nekróza Ø Neuroendokrinní aktivace Ø Uvolnění cytokinů Ø Zvýšené napětí stěny Ø Dysfunkce komory Ø Retence Na a vody Ø Městnání, edém Ø Nízký srdeční výdej Ø Diastolická dysfunkce Ø Zhoršující se symptomatologie Prof. Anna Vašků 61 Adobe Systems Metabolický stav Celkové/místní faktory Hormony (KA, ET-1, steroidy) Cytokiny (TNF a) NO Volné O. radikály Genetické faktory Abnormální baroreceptorové reflexy Vnější faktory Energetické rezervy Energetický stav Klidový energetický výdej Funkce kosterního svalstva Apoptóza kosterního svalstva Kosterní sval Srdeční sval Cévní systém Funkce myokardu Apoptóza myokardu Funkce endotelu Zhoršení CHSS 62 Adobe Systems C:\Dokumenty\HFPaulus3_soubory\0.gif Snížená vazodilatační rezerva Tkáňová hypoxie a produkce volných kyslíkových radikálů ¯ Zvýšené plasmatické hladiny cytokinů TNFa inhibuje stimulační efekt insulinu na vychytávání glukózy a vazodilataci závislou na endotelu u člověka 63 Adobe Systems C:\Dokumenty\HFPauluis2_soubory\0.gif Zvýšené diastolické napětí stěny levé komory Produkce TNFalfa v myokardu Dysfunkce a dilatace levé komory 64 Adobe Systems 65 Adobe Systems ̶Hypotenze ̶Tachykardie ̶Hypoperfúze + kongesce (chladná, zpocená, bledá až šedá kůže) ̶Pokles diurézy pod 20 ml/hod ̶PaO2 < 50 mm Hg, SB <15 mmol/l, BE <-10 mmol/l ̶CI (=cardiac index) < 2 l /min /m2 ̶PCWP (=pulmonary capillary wedge pressure) >18 mm Hg Kardiogenní šok projevy Adobe Systems SHOCK Ann Intern Med 131:47–59, 1999 Aktivace sympatiku Aktivace systému RAA 67 Circulus vitiosus u kardiogenního šoku Slide 32: LIIFE: Cardiovascular Benefits of Losartan Confirmed in Diabetes Subgroup Patients with diabetes mellitus were a prespecified subgroup within the the LIIFE study enrollment. This subgroup represented 1195 patients (13% of the total 9193 LIIFE participants) at baseline.^40 As a pre-defined subgroup the same analysis of events was conducted as was done in the total population enrolled in the LIIFE study. By intention-to-treat analysis (which was the primary analysis approach of this study), losartan was superior to atenolol in reducing the risk of combined cardiovascular morbidity and mortality (composite of CV death, MI, and stroke) in patients with diabetes, hypertension and LVH – a significant 24% relative risk reduction vs. atenolol was observed (p=0.031).^40 Losartan was more effective than atenolol in reducing combined cardiovascular morbidity and mortality in patients with hypertension, diabetes, and LVH. Losartan seems to have benefits beyond blood pressure reduction in patients with diabetes, hypertension and LVH.^40 This data further confirms the results that were seen in the broad LIIFE study population. Děkuji za pozornost! luxaflex cat animation cat animation 2528-cat-television Vyhledání náhodného vzorku Náhodně vybraná složka Náhodně vybraná složka Prof. Anna Vašků 68