Alois Kozubík
Organismus jako hierarchický systém (spolupůsobení
nervové a endokrinní soustavy) obecnější principy, jejich
aplikace ve fyziologii;
Porušení homeostázy a možnosti posílení obnovy
poškozených funkcí; zpětné vazby;
Lipidový metabolismus a regenerace;
Systémové reakce – stres jako příklad;
Chování buněčných systémů ve stresu a nemoci – příklady
možných terapeutických intervencí;
Příklady ovlivnění buněčných populací zásahy do
intermediárního a energetického metabolismu, jejich úloha
v regulaci buněčných populací.
-
ZDRAVÍ
/ NEMOC - HOMEOSTÁZA - STRES
-
-
-
1
-
Homeostáza: automatické udržování hodnoty
nějaké veličiny na přibližně stejné úrovni.
V biologii se jedná o schopnost živých organismů
udržovat stabilní vnitřní prostředí v podmínkách
měnícího se vnějšího prostředí.
Výsledkem je relativní stálost vnitřního prostředí,
jako nezbytné podmínky existence a fungování živých
systémů.
POJEM „HOMEOSTÁZA“
2
Buněčný metabolismus
složitost vs. jednoduchost
speciální vs. obecnější
3
Vyváženost tendencí
vs.
tendence k nestabilitě
Příklad komplexního zpětnovazebného působení
insulinu
- apoptosis
+
„cytokinetiku“
EFEKTY na
metabolismus
Insulin generuje pozitivní signál na proliferaci
Účinek na výsledný počet buněk je posílen
inhibicí apoptózy4
Cíl: Obnovení dynamické rovnováhy
5
Rovnováha
Výsledek působení mnohočetných zpětných vazeb
Homeostáza
(relativní stálost vnitřního prostředí)
6
Zachování rovnováhy je výsledkem působení protichůdných tendencí
7
REGULACE „NORMÁLNÍHO“ RŮSTU
1A Schematické znázornění stimulace a inhibice růstu specifickými a nespecifickými faktory. Převaha pozitivního nebo
negativního signálu rozhoduje o výsledné stimulaci nebo inhibiciů závisí na metaboluické a růstové aktivitě buněk, typu
buněk a dalších podmínkách - viz text. Specifické růstové účinky vnějšího prostředí buněk zahajují specifické růstové faktory
(specifické stimulátory) a specifické endogenní inhibitory (chalony). CSF-kolonie stimulující faktor, EGF-epidermální růstový
faktor, FGF-fibroblastový růstový faktor, NGF-nervový růstový faktor, MSA-multiplikaci sti-mulující aktivita,
cAMP-cyklický 3´5 -guanosinmonofosfát, BSC-1, BHK-1, MCIF, FGRF-specifické inhibitory daných buněčných linií.
STIMULACE
INHIBICE
Startovací inhibitorová síla
(odpověď vše nebo nic)
R
Ů
S
T
Mono-
Oligo-
Poly-
Nesspecifické
faktory
kumulace katabolitů
vyčerpání živin
transmem. pot. Em -70 až -90 mV
limitní konc. Na+/K+, Ca2+, Mg2+
snížení cGMP~10-8-10-12 mol.l-1
intracel.
zvýšení cAMP 10-2-10-5 mol.l-1 extr.
katabolické steroidy
interferon
katecholaminy, adrenalin
některé mitostat. hormony ACTH
některé prostaglandiny
inh. myeloidní leukémie
inh. epid. karcinomu, ascitu
inh. lymfomu, melanomu
epidermální, intestinální inh.
FGRF, MCIF inh. Atd.
BSC-1, BHK-1 inh
spec. inhibitory-chalony
spec. endogenní inhibitory
spec. intracel. stim. proteiny
spec. růstové faktory
růstové proteiny, kondic.média
poietiny, CSF
lektiny (A, conc. A)
somatomediny
některé prostaglandiny
EGF, FGF, NGF, MSA atd.
některé hormony - mitogenní
inzulín, serotonín
hydrokortizon, noradrenalin
anabolické steroidy
zvýšení cGMP 10-3-10-6mol.l-1 extr.
snížení cAMP pod 10-8 mol.l-1 i.c.
dodání Ca2+ nad 1,8 mV
transmem. pot. Em -10 až -70 mV
proteázy, trypsinizace
dodání živin
odstránění katabolitů
Mono-
Oligo-
Poly-
Nesspecifické
faktory
Startovací stimulátorová síla
(odpověď vše nebo nic)
Regulace a inhibice
růstu normálních a
nádorových buněk,
Fremuth F., SPN,
Praha, 1986
8
Úroveň buněčných populací
9
Rovnovážné vs. nerovnovážné stavy
na úrovni buněčných populací
10
Porušení homeostázy a vznik patologických stavů
PŘÍKLAD: ONKOGENEZE
11
POPULACE NORMÁLNÍCH
(NETRANSFORMOVANÝCH)
BUNĚK
ONKOGENEZE
fáze:
INICIAČNÍ
(INITIATION)
PODPŮRNÁ
(PROMOTION)
„cell signalling“
(cytokiny vs.
eikosanoidy)
klinická data,
matematické analýzy,
experimentální ověření
ONKOTERAPIE
PROGRESIVNÍ
FÁZE
(PROGRESSION)
POPULACE
TRANSFORMOVANÝCH
BUNĚK
Velmi rychlé reakce odpověď na dlouhodoběji působící podněty
(PŘÍKLAD)
Zpětné vazby
Situace, kdy výstup nějakého systému ovlivňuje
zpětně jeho vstup
Negativní a pozitivní vazby působí často
v systémech současně.
12
ZDRAVÍ / NEMOC – HOMEOSTÁZA a ZPĚTNÉ VAZBY
Pozitivní zpětná
vazba
13
Pokud zvýšení hodnoty, přiváděné z výstupu na vstup,
způsobí další zvýšení hodnoty na výstupu. Zesílen může být
jak stimulačně, tak inhibičně působící signál.
Ovulace (klasický příklad pozitivní zpětné vazby)
http://fblt.cz/skripta/xi-regulacni-mechanismy-1-endokrinni-regulace/2-obecne-principy-endokrinni-regulace/
Luteinizační hormon LH
gonadotropů adenohypofýzy
stimuluje produkci estrogenů v ováriích.
Ty opět stimulují produkci LH,
než je dosaženo kritické koncentrace,
která směřuje
k prasknutí folikulu a uvolnění oocytu
(kvalitativní změna systému).
+
+
+
14
Klíčový význam
- cytokinů,
- růstových faktorů
- a inhibitorů „růstu“
v regulaci hematopoézy (cytokinetiky)
15
Diferenciace
Působení růstových a diferenciačních faktorů
Příklad zesílení signálu vedoucího ke zralým erytrocytům (RBC)
16
Model humorálního řízení hematopoézy
BFU-E
CFU-C
Nejnezralejší buňky obsahují receptory citlivé k faktorům nezávislým na diferenciaci ( )
jednotlivých řad, jako je IL3. Při maturaci se postupně tyto receptory ztrácejí
a objevují se specifické receptory pro humorální faktory jednotlivých řad [pro erytropoetin ( )
a pro CSF ( ) ]. Podle Iscova (1978)
Kmenová
buňka
citlivé na erytropoetin
citlivé na CSF
citlivé na IL3
CFU-ER- IL 3
Zralý
erytrocyt
17
Čím více buněk s „kompetentními“ RB receptory vzniká, tím větší je produkce červených krvinek
Progenitorové
erytroidní
kmenové
buky
BFU-E
Zvýšená
proliferace
za erytro-
poetického
stresu
CFU-E
EP
stimulace
Na obrázku je znázorněna
zvýšená proliferace při erytropoetickém
stresu, která může vést k značné
expanzi kompartmentu progenitorových
erytroidních kmenových buněk.
Citlivost k erytropoetinu (EP) se objevuje
až v pozdějších stadiích.
S využitím dat podle Schofielda a Lajthy (1977). Citlivost na
erytropoetin
Signalizace indukovaná +- zpětnovazebnými signály
(reakce na nedostatek kyslíku, málo červených krvinek)
Regulace směřuje k optimu,
konstantnímu počtu buněk v krvi
(zapojení negativní zpětné vazby
na úrovni organismu)
Aktivace erytropoézy
(zahrnuje i pozitivní zpětnovazebnou složku)
odpověď při
nadbytku
kyslíku 18
Čím více buněk s „kompetentními“ receptory pro erytropoetin vzniká,
tím větší je produkce červených krvinek, což vede k dostatku kyslíku
G - granulocyty M - makrofágy
CFU - C
MG
CFU - C
MG
CFU - C
MG
CFU - C
(GM - CFC)
CSF CSF CSF
PGE2
CSF
CBA
inhi-
bitor
+
různé
koncentrace
CSF
zpětnovazebná
stimulace a inhibice
PGE
produkce
inhibitoru tvorby
CSF
Autoregulace uvnitř systému granulocytů - makrofágů
+ -
19
+- vazby
+
G-CSF
++
GM
progenitor
zralý
granulocyt
GM
progenitor
zralý makrofág
zralý
granulocyt
zralý
granulocyt
myeloblast zralý
granulocyt
fagocytóza
superoxid
e
G-CSFG-CSFG-CSF
GM-CSF
M-CSF
IL-6
multi-
CSF
SCF
(a) (d)(c)(b)
Působení na granulopoézu (produkce granulocytů je závislé na stimulaci
odvislé od dostupnosti a koncentrace specifických regulátorů v prostředí).
(c) iniciace maturace
(d) stimulace
funkční aktivity
+
Cytokiny jsou polyfunkční – příklad zesílení signálu +
+
+
+
samostatně
(a) 20
Dílčí závěr
Specifické regulátory „cytokinetiky“
- spolupůsobí v regulačních sítích
v konkrétním prostoru (kompartmentu) a čase.
- Výsledný celkový efekt je závislý na jejich
dostupnosti a koncentraci.
- Charakteristická pro ně je mj. vysoká účinnost
(působí už ve velmi malých koncentracích).
21
Efekty PUFAs a inhibitorů metabolismu AA
Význam rovnováhy
v přísunu prekurzorových PUFAs a
v produkci jednotlivých jejich metabolitů eikosanoidů
22
Vysoce nenasycené mastné kyseliny(VNMK = PUFAs),
kyselina arachidonová – (AA)
ARACHIDONOVÁ
KYSELINA
MEMBRÁNOVÉ FOSFOLIPIDY
INDOMETHACIN
DICLOPHENAC
MK - 886
NDGA ESC
5-LIPOXYGENÁZA
CYKLOOXYGENÁZY 12-LIPOXYGENÁZY
P450-MONOOXYGENÁZY
FLAP
Kyselina arachidonová: hlavní metabolické dráhy a možné způsoby ovlivnění
abbreviations:
ETYA = 5,8,11,14 -eicosatetraynoic acid
ESC = esculetin
NDGA = nordihydroguaiaretic acid
FLAP = 5-lipoxygenase activating protein
9-HE = 9-hydroxyellipticin
HETEs = hydroxyeicosatetraenoic acids
HPETEs = hydroperoxyeicosatetraenoic acids
EETs = epoxyeicosatrienoic acids
SKF525A = proadifen
SKF525A,
9-HE
ETYA
PROSTAGLANDINS
THROMBOXANES
PROSTACYCLINS
12-HETEs
12-HPETEs
LEUKOTRIENY
EETs
HETEs
DIOLS
(15-LIPOXYGENÁZA)
23
PRODUKTY
LIPOXYGENÁZ
(červeně)
CYKLOOXYGENÁZ
(modře)
VORE et al., J. Immunol. : 11,
435 - 442, 1989
-90
-70
-50
-30
-10
10
30
50
70
90
1 3 10 30 100
%kontroly
-90
-70
-50
-30
-10
10
30
50
70
90
0,3 1 3 10 30
koncentrace (mM)
%kontroly
Ibuprofen
-90
-70
-50
-30
-10
10
30
50
70
90
1 3 10 30 100
koncentrace (mM)
%kontroly
-90
-70
-50
-30
-10
10
30
50
70
90
0,3 1 3 10 30
koncentrace (mM)
%kontroly
koncentrace (mM)
NDGA
Esculetin Indomethacin
24
Koncentračně závislé změny produkce eikosanoidů po působení
vybraných inhibitorů jejich biosyntézy u myší
P450
?
EETs
HETEs
dioly
12-LIPOXYGENÁZA
(15 - LIPOXYGENÁZA)
PROSTAGLANDINY
TROMBOXANY
PROSTACYKLINY
LEUKOTRIENY
12 HPETs
12 HETEsCYKLOOXYGENÁZY
?ARACHIDONOVÁ
KYSELINA
MEMBRÁNOVÉ FOSFOLIPIDY
?
5 - LIPOXYGENÁZA
FLAP
ESC
MK-886
25
Působení na vyšších úrovních
organizace systémů (tkáně a organismus)
26
Negativní zpětná vazba na systémové úrovni
Zpětné vazby
zvýšení hodnoty,
přiváděné z výstupu na vstup,
způsobí
snížení hodnoty na výstupu
Negativní zpětná vazba
27
Vácha, J.: Problém normálnosti v biologii a lékařství (Avicenum, 1980)
+Negativní zpětná vazba
Reakce
na vychýlení
Výstup
systému
Žádaná
hodnota
Akční
veličina
Regulační
odchylka
-
!!!
(rozdíl)
(rozdíl)
(rozdíl oproti
Žádané hodnotě)
28
(reakce na regulační odchylku)
zvýšení hodnoty, přiváděné z výstupu na vstup, způsobí snížení hodnoty na výstupu
Cíl: Dosažení dynamické rovnováhy
(rovnovážného stavu, homeostázy organismu)
29
Příklad: regulace glykémie
Hormony Glukagon a Insulin jsou, vytvářeny v Langerhansových ostrůvcích pankreatu.
Jsou antagonisty (jejich účinky jsou opačné).
GLUKAGON
Nízká hladina cukru
v krvi
INSULIN
Vysoká hladina cukru
v krvi
-
+
Příklady praktického využití předchozích poznatků
30
Otázka: Lze zásahů do metabolismu fosfolipidů využít ke zlepšení úpravy
proliferace buněk krvetvorného systému poškozených radiací ???
31
Prevence – předcházení zátěži
(stresu, nemoci, poškození),
Terapie – snaha o snížení existující zátěže,
odstraňování nepříznivých důsledků, o rychlejší obnovu
poškozených funkcí, směřování ke znovunabytí ztracené
rovnováhy (homeostázy)
Fosfolipidový metabolismus
a působení ionizujícího záření
(škodlivých faktorů
životního prostředí)
(EIKOSANOIDY) Stres, zánět, karcinogeneze
KOMPLEXNÍ ODPOVĚĎ
32
Eikosanoidy po ozáření a krvetvorba
K čemu jsou tkáňově specifické
kmenové buňky obecně?
1) zajištění homeostázy
2) zajištění procesu hojení a regenerace
To je zprostředkováno řadou regulátorů
rozdílné specificity působících
v rámci systému zpětných vazeb
33
Klíčová úloha pro
Časně působící růstové faktory, které maximalizují
schopnost obrany postiženého organismu
34
R
PLCAC
G
R
G
PKC
PLA2
ATP cAMP PI
IP3
DAG
R
G
… receptor
… G-protein
arachidonová k. (AA)
prostaglandiny
(PGs)
Leukotrieneny
(LTs)
Působení eikosanoidů v hematopoetickém systému
se zapojením fosfolipidových metabolitů
V hematopoéze mají Leukotrieny pozitivní (+)
a Prostaglandiny řady E negativní (-) vliv
na proliferaci.
35
Využití inhibitorů metabolismu AA (NDGA) „protektivním režimu“
Dávkově závislé účinky
na regeneraci ESC a GM-CFC
Inhibitor NDGA aplikovaný
v protektivním režimu (před
gama ozářením) inhibuje
v uvedených koncentracích
produkci Prostaglandinů (PG).
To se projeví zlepšenou
úpravu kmenových (ESC)
i progenitorových (GM-CFC)
buněk krvetvorby po ozáření.
Efekt je závislý na
koncentraci NDGA.
36
Aplikace inhibitorů
metabolismu AA v
terapeutickém
režimu
Závěr: Inhibičními zásahy do metabolismu AA (v protektivním i terapeutickém režimu
aplikace), lze modulovat regeneraci kmenových buněk krvetvorby po ozáření.
V použitých koncentracích a pokusných uspořádáních inhibitory biosyntézy PG (NDGA a Indomethacin - INDO)
reganaraci posilují, inhibitory leukotrienů (ESCUL) zhoršují. 37
Kmenové b. Progenitorové b.
Inhibitory
cyklooxygenáz stimulují (+)
a lipoxygenáz inhibují (-)
granulopoézu
i
lymfopoézu
Dynamika odpovědi (úpravy) v periferní krvi
Stav kmenových krvetvorných populací
se odrazí i na úrovni diferencovaných
krvetvorných kompartmentů (v periferii).
Inhibice produkce PGs vede ke zlepšené
úpravě lymfopoézy i granulopézy a navozuje
tak příznivější podmínky regeneraci celého
organismu po ozáření (mj. i díky zlepšené
funkci regenerovaného imunitního systému).
Inhibice leukotrienů (LTs) vede k opačnému efektu.
38
Mechanismus působení vybraných regulátorů na proliferaci
buněk hematopoézy se zdůrazněním úlohy prostaglandinů (PGs)
Fáze b. cyklus
e.g. G protein,
kinase
PGE2Phorbol esters CSF-1 GM - CSF
IL- 3
cAMP
PKC
PKC
CSF-1R
(c- fms)
GM - CSF R
IL- 3R
tyr-P
EFFECTOR
RESPONSE
PKA
DNA syntéza
G0 G1 S
?
-
adenylát
cyklasa
+
39
Za normálních podmínek
působí PGs na dělení
buněk krvetvorby
inhibičně
Fáze buněčného
cyklu
e.g. G protein,
kináza
PGE2„Phorbol esters“ CSF-1 GM - CSF
cAMP
PKC
PKC
CSF-1R
(c- fms)
GM - CSF R
IL- 3R
tyr-P
EFFEKTOR
ODPOVĚĎ
PKA
DNA syntéza
G0 G1 S
?
-
adenylát
cykláza
+
+
Indomethacin
dělení kmenových
buněk (repopulace)
Odstranění negativního účinku PGE-2 na proliferaci
kmenových buněk krvetvorby podáním indomethacinu
IL- 3
40
Hlavní osy biosyntézy
eikosanoidů.
Metabolity hlavních směrů
přeměny jsou barevně odlišeny:
COX (fialově),
5-LOX (oranžově),
15-LOX (zeleně),
12-LOX (žlutě),
CYP epoxygenázy (červeně),
CYP ω-hydroxylázy (modře),
nenzymatická oxidace (šedě)
From: J. Lipid Res. 2009 June; 50 (6): 1015-1038.
41
Schéma hlavních směrů biosyntézy eikosanoidů.
J Lipid Res. 2009 June; 50(6): 1015–1038.
Změny genomických a lipidomických
parametrů odrážejících biosyntézu eikosanoidů
u makrofágů RAW264.7 jako odpověď na stimulaci
po podání Kdo2-Lipid A.
Pozn.: Pokud nedojde k celkovému zhroucení
organismu, dochází po ozáření k okamžité a intenzívní
aktivaci buněk imunitního systému v závislosti
na dávce záření (po destrukci střev. sliznice, infekci).
Obdobná situace nastává po stimulaci makrofágů
jinými podněty (zde linie in vitro po stimulaci
Kdo2-Lipid A – viz obrázek vlevo).
Zvýšená intenzita červené barvy indikuje zvýšené hladiny,
zvýšená intenzita zelené barvy indikuje snížené hladiny
eikosanoidů.
(šedá barva - nezměněno)
Po stimulaci dochází u makrofágů ke značné
nadprodukci prostaglandinů (PGs) (s negativními
účinky na krvetvorbu) a nedostatečné produkci
leukotrienů (LTs), které mají „normálně“ na krvetvorbu
stimulační efekt. Tím je nerovnováha na úrovni regulace
leukopoézy značně umocněna.
Jednou z možných cest, vedoucích k úpravě, je
omezení zvýšeného negativního působení
PGE s využitím inhibitorů jejich biosyntézy.
Tyto výsledky in vitro doplňují a potvrzují předchozí
závěry učiněné na základě studií na úrovni in vivo.
Výsledky in vitro doplňující předchozí závěry
42
Lze poškozené funkce
efektivně modulovat?
(Optimalizovat systém)
Radiační zátěž jako model
Kombinované působení
látek s rozdílnými mechanismy účinků
na obnovu poškozených krvetvorných funkcí
po radiační zátěži.
Dynamiky odpovědi po zátěži různé intenzity.
Možnosti posílení „léčebných“ efektů:
43
Dávky záření (Gy)
ESCNo.
6 6.5 7 7.5 8
100
80
60
40
1
2
4
8
6
10
20
Cystamine (CYST)
Control
Indomethacin (INDO)
Indomethacin + cystamine
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
Příklady posílení „léčebných“ efektů:
Efekt různých léčebných režimů a
dávek záření na kmenové
krvetvorné populace (ESC) MYŠÍ
Kombinace látek s radioprotektivními (x)
účinky (CYST) a látek s inhibičním
působením na metabolismus eikosanoidů
(INDO).
(x): tyto látky, jako např. cystamin, obsahují
často -SH skupiny a působí jako „vychytávače“
toxických volných radikálů.
Výsledkem je, že působí ochranně
i po vyšších dávkách záření, tzn., že
ESC jsou méně poškozeny.
To zajišťuje lepší výchozí situaci pro
regeneraci krvetvorby a organismu.
Nejlepšího výsledku je dosaženo
kombinací (CYST) + (INDO), spojující
radioprotektivní a stimulační účinky.
44
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
control
cystamine
indomethacin
indomethacin
+ cystamine
3,5
4
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0 5 10 15 20 25 30
4,5
5
Days after irradiation (6.5 Gy)
dose (6.5 Gy)
Dynamika úpravy leukocytů
Efekty různých léčebných
režimů po gama ozáření
(6,5Gy) na úpravu počtu
leukocytů v periferní krvi
myší po ozáření.
Výsledek odráží stav úpravy na
úrovni krvetvorných km. populací
Je zřejmé, že největší míru
poškození a nejpomalejší
regeneraci vykazují neléčená
(kontrolní) zvířata. Zlepšení (menší
pokles a rychlejší návrat k normě)
vykazují zvířata, jimž byl podán
cystamin anebo indomethacin.
Nejlepších výsledků bylo dosaženo
kombinací cystaminu a indomethacinu.
45
control
cystamine
indomethacin
Indomethacin +
cystamine
120
130
110
90
80
60
50
30
20
0 5 10 15 20 25 30
140
150
40
70
100
days after irradiation 6.5 Gy
Efekty různých léčebných
režimů po gama ozáření
(6,5Gy) na úpravu
hmotností slezin myší po
ozáření.
Situace je obdobná jako
v předchozím případě, je ale
zřetelněji vyjádřena. Nejvíce
poškozena jsou neléčená (kontrolní)
zvířata, která ve fázi regenerace
reagují významným „přestřelením“
nad optimum.
Léčené myši ztrácí méně z
hmotnosti slezin
(jako integrálního ukazatele obnových
schopností tohoto krvetvorného orgánu)
a rychleji se navrací k normě.
Nejlepších výsledků bylo dosaženo
kombinací cystaminu a indomethacinu.
Situace u kontrol představuje největší
zatížení (neléčeno) a odpověď
kombinovaně léčených jedinců
nejmenší zátěž v důsledku podpory
regeneračních mechanismů.
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.:
Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
Dynamika úpravy hmotnosti sleziny
46
Dosažení dynamické rovnováhy v systému po
podnětech rozdílné intenzity
kontroly
cystamin
indomethacin
indomethan
+ cystamin
3,5
4
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0 5 10 15 20 25 30
4,5
5
leukocyty/mlx103
Dny po ozáření 6,5 Gy
kontroly
cystamin
indomethacin
indomethan
+ cystamin
3,5
4
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0 5 10 15 20 25 30
4,5
5
leukocyty/mlx103
Dny po ozáření 6,5 Gy
dose (Gy)
ESCNo.
6 6.5 7 7.5 8
100
80
60
40
1
2
4
8
6
10
20
cystamin
kontroly
indomethacin
indomethacin +
cystamin
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
Dny po ozáření 6,5 Gy
dose (Gy)
ESCNo.
6 6.5 7 7.5 86 6.5 7 7.5 8
100
80
60
40
1
2
4
8
6
10
20
100
80
60
40
1
2
4
8
6
10
20
cystamin
kontroly
indomethacin
indomethacin +
cystamin
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
Dny po ozáření 6,5 Gy
kontroly
cystamin
indomethacin
indomethacin
+ cystamin
Hmotnostslezity(mg)
120
130
110
90
80
60
50
30
20
0 5 10 15 20 25 30
140
150
40
70
100
Dny po ozáření 6,5 Gy
kontroly
cystamin
indomethacin
indomethacin
+ cystamin
Hmotnostslezity(mg)
120
130
110
90
80
60
50
30
20
0 5 10 15 20 25 30
140
150
40
70
100
Dny po ozáření 6,5 Gy
Kontrola
Cystamin
Indomethacin
Cystamin +
Indomethacin
Silně
poškozený
systém
Zátěž
nižší
intenzityVlastní výsledky
Posílení inhibitorů COX
Kombinovaná léčba – nejvyšší stupeň snížení „zátěže“
47
O co usilujeme při terapii obecněji?
48
„Nemocný“
organismus
(funkce vykazují
značné odchylky
od „normálu“
(patologický stav)
Poškození
(nemoc)
„zdravý“
organismus
(optimalizace funkcí),
eliminace odchylek
směrem k
„normálnímu“ stavu
(znovunastolení
homeostázy)
…silný podnět
(nadměrná
zátěž, stres,
poškození org.,
vliv patogenů
a pod.)
Zdravý
organismus
v homeostáze
Terapie
Cíl
Dílčí závěr
Čím větší je destrukce systému (míra jeho poškození,
zde úměrná efektivnosti použité „léčby“),
tím delší je fáze nutná pro jeho regeneraci
(ustanovení nové rovnováhy), a naopak.
Poz.: Inhibitory biosyntézy PGs plní v tomto případě „léků“,
které svými efekty
- mírní nepříznivé účinky stresoru (záření)
- zlepšují úpravu poškozených funkcí a
- zkracují dobu potřebnou obnovení původního stavu
49
Porušení funkcí
negativní zpětné vazby
(důsledky,………….
…obecnější platnost….!!!)
50
Prezentované výsledky jsou příklady
- porušené rovnováhy a směřování k jejímu obnovení
s využitím mnohonásobných zpětných vazeb;
- vztahů mezi intenzitou a kvalitou podnětů a charakterem
odpovědí systémů;
- závislosti charakteru interakcí na koncentraci látek;
- dynamických změn v čase;
- platnosti určitých typů odpovědi na více úrovních
organizace systémů.
- poznatky mají obecnější platnost
51
Platí, že
- charakter odpovědi je často nelineární;
- čím větší destrukce systému, tím delší fáze jeho regenerace
(ustanovení nové rovnováhy);
- zachování alespoň relativní stability nemohou zajistit jednostranně
akcentované tendence;
- pro zajištění rovnováhy je nezbytná přítomnost
protichůdně působících mechanismů směřujících
k optimu fungování systému;
- Proto je pro eventuální efektivní ovlivnění poškozených funkcí
je zapotřebí znát jak hranice intenzity působení podnětu
(stresoru), tak limity fungování ovlivňovaného systému.
K zamyšlení
Co je to homeostáza?
Jak mohou metabolické procesy aktivně ovlivňovat buněčnou proliferaci
a diferenciaci buněk?
Vysvětlit princip a význam negativní a pozitivní zpětné vazby pro
buněčné funkce?
Nakreslit obecné schéma negativní zpětné vazby s upřesněním
jednotlivých komponent (složek). Objasni a) její obecné důsledky b)
význam pro rovnováhu na úrovni buněčných populací c) význam pro
rovnováhu vyšších úrovních organizace biologických systémů.
Objasnit význam biosyntézy mastných kyselin a eikosanoidů pro
zdraví organismu a terapii některých onemocnění?
Uvést příklady spolupůsobení látek různé chemické povahy?
53
Dovedeš popsat a vysvětlit
Ukázky propojení funkcí na
jednotlivých úrovních organizace
biologických systémů
54
Stres jako systémová reakce
Modelový příklad komplexní odpovědi
Klasické pojetí (H. Selye)
Koncepce stresu:
Hans Hugo Bruno Selye (nar. 907Rakousko,
ʈ 1982, Kanada) lékař, biolog,
chemik a endokrinolog rakouskomaďarského
původu. Je považován za
zakladatele moderního výzkumu stresu.
Za svůj výzkum nominován na Nobelovu
cenu.
Prohlásil:
Stres patří k životu stejně jako vzduch a
dýchání.
Existuje jediný způsob, jak se stresu
vyhnout. Zemřít.
55
Homeostáza, stresor, stres
Stresem bývá označován komplex dějů vychylující organismus
z homeostázy zahrnující jak samotný podnět vedoucí ke stresu
(stresor – „startovací“ podnět), tak samotnou stresovou reakci.
Jedná se o uniformní, stereotypní odpověď organismu, která
je u jednotlivých druhů po působení jakéhokoli stresoru stejná.
Hranice mezi homeostázou a stresem nemusí být jednoznačná.
„Složky stresu“ lze podrobněji definovat takto:
Stresor – jakýkoli podnět, který vyvolává stres, spouští stresovou reakci.
Může jím být jakákoli změna uvnitř či vně organismu, situace, které spouštějí fyzické a emoční reakce.
Stres - nespecifická reakce organismu na stresory, negativní životní události fyzické a emoční
reakce. Stav organismu, který je obecnou odezvou na jakoukoli výrazně působící zátěž
(např. fyzickou či psychickou).
Stresová reakce – výraznější odchylka od zakódovaného optima. V klasickém pojetí „jde o
fylogeneticky zakódovanou neuro-humorální a metabolicko-funkční přípravu na „boj nebo útěk“.
Za stresu se mobilizují se silnější obranné nebo kompenzační mechanismy než u narušení
homeostázy.
Reakce na stres směřuje k přežití organismu.
Zajišťuje udržení homeostázy i za extrémních podmínek.
Srovnej:
56
Poplachová (alarmující,
pohotovostní) reakce
Okamžitá aktivace sympatiku –
hypotalamo-hypofyzárního systému,
bezprostředně následovaná vyplavením
katecholaminů (ze dřeně) a kortizolu z
kůry) nadledvin. Dominantní úlohu však
sehrávaní katecholaminy (adrenalin,
noradrenalin).
Důsledkem je narušení b. struktur a
funkcí, extrémně rychlá mobilizace všech
zdrojů organismu energetických rezerv
pro svalovou práci
(zvýšení glykogenolýzy a lipolýzy
- uvolnění zásob glukózy z jater).
Tato fáze bývá spíše účelově
označována jako “útěková“ (krátkodobá
a intenzivní reakce na stav ohrožení).
Dochází při ní dále ke zvýšení dechové
a tepové frekvence, krevního tlaku,
přesun krve do svalů, zvýšené srážlivosti
krve (důležité při zranění), pocení
(ochlazování při extrémní fyzické zátěži),
zpomalené trávení apod.
Fáze stresu a hlavní děje
Adaptační (zotavovací) fáze
označovaná též jako stadium
rezistence. Začíná mobilizací
kompenzačních mechanismů
(restituční fáze).
Opakuje-li se působení stresových
faktorů pravidelně, organismus se
na zátěž postupně adaptuje. V této
fázi se ve zvýšené míře zapojují
hormony předního laloku hypofýzy
produkující ACTH. Poté dochází k
aktivaci buněk kůry nadledvin a
zvýšené produkci steroidních
hormonů (kortizol, kortikosteron).
Organismus se adaptuje na
dlouhotrvající zátěž.
Fáze vyčerpání (Exhausce)
Pokud stresor působí příliš dlouho
nebo dosahuje značné intenzity
dochází k selhání adaptačních
obranných schopností organismu.
Důsledkem je celkové oslabení
organismu, náchylnost k
onemocněním, patologickým
změnám.
Pokud je stresová situace
nezvládnuta, může dojít až k
celkovému vyčerpání, zhroucení
obranných schopností a smrti
organismu. Za zcela extrémních
podmínek k tomu může dojít už v
počáteční fázi působení zátěže.
http://fblt.cz/skripta/xi-regulacni-mechanismy-1-endokrinni-regulace/9-stres/
ACTH/ steroidyKatecholaminy
Odolnost
(normální stav)
Maximální odolnost
(rezistence)
Poplachová fáze
„Otužování“
Restituční fáze
Počátek stresu
Upraveno:
57
Nepříznivé důsledky stresu
V chování a emocionální oblasti
se stres projevuje úzkostí, strachem, pocity bezmocnosti, méněcennosti.
To vede ke zvýšené podrážděnosti, poruchám koncentrace dochází ke změnám chování,
pozornosti, paměti, myšlení, nepřiměřeným reakcím (plačtivost, zvyšování hlasu, obviňování druhých).
Za stresu se snižuje subjektivní schopnost kontroly.
Snížení imunitní odpovědi
Snížená odolnost proti patogenům, zvládání zánětu a nemocí (kritické při dlouhotrvajícím stresu).
Vliv na fyziologické a metabolické funkce
Pocení, snížená produkce slin (sucho v ústech) stažení svěračů konečníku a močových cest.
I za situace, kdy jednotlivé stresové podněty nejsou zpočátku život ohrožující hrozbou,
může jejich dlouhodobé působení (např. tzv. „moderní“ životní styl pod permanentním
psychickým tlakem spojený s nedostatkem pohybu apod.) vést k rozvoji zdravotních obtíží.
Zpočátku dochází ke snížení kvality života později k potížím existenčního charakteru.
Dochází k tzv. distresu.
Organismus nereaguje fyzickým střetem nebo útěkem.
Uvolněné energetické substráty (glukosa) nejsou odbourávány, ale naopak se ukládají v podobě
zásob (tuky). Důsledkem je např. obezita a s ní spojené civilizační potíže včetně nejzávažnějších
(kardiovaskulární choroby, mozková mrtvice). Za extrémních podmínek dochází k narušení
integrity organismu a smrti. Viz dále „fáze vyčerpání“.
58
Příznivé důsledky stresu
Akutní stresová reakce
- Stimuluje aktivaci mechanismů, které umožňují využití dostupných rezerv
organismu, které jsou účinně a rychle mobilizovány a spotřebovány
v krátkodobém horizontu. Organismus je tak schopen podat vysoký výkon
v případě ohrožení (reakce „boj nebo útěk“).
Adaptace na stres
- Působení stresorů nižší intenzity může mít i pozitivní důsledky (např.
v podobě zvýšené psychické odolnosti, větší efektivnosti fungování
adaptovaných systémů apod.
- Umožňuje efektivnější fungování a přežití jedince v přírodě.
59
Organismus jako komplexní hierarchický systém
organismální,
tkáňová
molekulovábuněčná
Působení na jednotlivých úrovních
organizace systému nelze oddělovat
chceme-li pochopit fungování celku.
ÚROVEŇ
60
Propojení hypotalamo-hypofyzárního systému
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&tbm=isch&tbs=rimg:CZX-Jeb7dgWkIjhGlhwoUDq6BzV9TVPp1GrfR6E37_
1FLBKUIh-XtVY4gvblkWiVmKfbjSYrjxcwaLlrZ1dvIrOSN_1SoSCUaWHChQOroHEaInnYyDFc9qKhIJNX1NU-nUat8Rk-
TrFPzZswEqEglHoTfv8UsEpRGyunvIpr4A4CoSCQiH5e1VjiC9EZeOxv3vZTlvKhIJuWRaJWYp9uMRsBBx6iGvvEAqEglJiuPFzBouWhGW4L
SwIjjamyoSCdnV28is5I39EeQPZJZkVBkp&tbo=u&sa=X&ved=0ahUKEwjsmfGVqvXXAhUOGuwKHWNPAcUQ9C8IHw&biw=2560&bih=1328&dpr=1#imgrc=vWOkQxpvEygRZM:
Hypotalamus
Jedná se o shluk nervových buněk mající
cévní spojení s adenohypofýzou a nervové
propojení s neurohypofýzou. Představuje
hlavní spojení mezi nervovým a hormonálním
systémem.
Hypotalamus je stimulován z vyšších center
neurotransmitery (noradrenalin, dopamin,
GABA, serotonin). Produkuje spouštěcí
a tlumící hormony - liberiny a statiny
(regulující +- vylučování hormonů
adenohypofýzy – ACTH, Prolaktin, STH)
Další vylučované hormony:
Oxytocin, vasopresin a ADH
(transport do neurohypofýzy a krve).
CRH - „corticotropin-release“ hormon; AVP - vasopresin; ACTH - adenokortikotropní hormon;
GABA - receptor (2 typy); ADH – antidiuretický hormon; STH – růstový hormon
Adenohypofýza
61
Hormonální/nervové propojení
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&dcr=0&tbm=isch&tbo=u&source=univ&sa=X&ved
=0ahUKEwi0n86H-97XAhWHoqQKHSl5C0wQsAQIbA&biw=2488&bih=1105#imgdii=noo3dFe7woA9xM:&imgrc=wk_NsTYGGI8gdM: (Upraveno)
Kooperace neurohumorální soustavy za stresu
(příklad regulace komplexního systému)
TSH – tyreotropní hormon STH – růstový hormon
Okamžitá
odpověď
Rychlá, ale
pomalejší
odpověď
Glykolýza Glukoneogeneze
Glykogenolýza
Lipolýza ….
62
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&dcr=0&tbm=isch&tbo=u&source=univ&sa
=X&ved=0ahUKEwi0n86H-97XAhWHoqQKHSl5C0wQsAQIbA&biw=2488&bih=1105#imgrc=rqFJoDgjO4rlqM:
CRH - „corticotropin-release“ hormon; AVP - vasopresin; ACTH - adenokortikotropní hormon; GABA - receptor (2 typy);
POMC – proopiomelanokortin – látka, z níž vznikají proteolýzou některé hormony, zejm. ACTH (kortikotropin) atd. ; Ggl ganglia;
Nc - nucleus
Kooperace neurohumorální soustavy za stresu
(příklad komplexního zpětnovazebného systému)
při nadprodukci stresových hormonů
63
Aktivace stresové osy a odpověď organismu
CRH - „corticotropin-release“ hormon; ACTH - adenokortikotropní hormon; HPA – hypofyzární osa
Adenohypofýza
( kortikoidy)
Neurohypofýza
( katecholaminy)
Vnímání
situace
jako
„stresové“
64
Tkáňové mediátory, katecholaminy
65
Struktura vybraných steroidů
66
Dynamika změn v sekreci kortikoidů
67
68
Adaptace na stres
Rychlá odpověď na akutní stres
Pro konkrétní průběh stresové reakce
je rozhodující intenzita a doba působení stresoru.
Reálná pokusná data
B – kortikosteron, CA - Katecholaminy
69
Je nárazový příjem živin (IF) stresorem ?
POSTIRADIAČNÍÚPRAVA
PROLIFERAČNÍAKTIVITY
BUŇEKKOSTNÍDŘENĚ
PREIRRADIAČNÍBIOSYNTÉZA
MASTNÝCHKYSELIN
RADIOREZISTENCE
543210
Kozubík A., Pospíšil M., Netíková J.: Folia biologica (Prague) 36, 291, 1990
Sresová odpověď je uniformní – stejná po působení
jakéhokoli stresoru. Glukokortikoidy zvyšují mj. biosyntézu
mastných kyselin (MK).
Dynamika biosyntézy MK ve fázi úpravy po ozáření
infrekventně krmených (IF) zvířat, pozitivně koreluje s
dynamikou kortikosteronémie za stresu indukovaného
opakovanou imobilizací.
(sledováno ve stejném časovém rozmezí)
70
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&tbm=isch&tbs=rimg:Cei0tHFEr6RsIjjCT82xNgYYjz_13Ohds_1-eT0BGXvG-
Yy7wCrNT3OMwAKTW8
y3a6a3AqoB8qkR4d7KupD6it_1peZCoSCcJPzbE2BhiPETVF8ItC1uaXKhIJP_1c6F2z_155MRNUXwi0LW5pcqEgnQEZe8b5jLvBE1RfCLQtbmlyoSCQKs1Pc4zAApETV
F8ItC1uaXKhIJNbz7LdrprcARNUXwi0LW5pcqEgmqgHyqRHh3shEMQ1fYWdgUBioSCa6kPqK3-
l5kETVF8ItC1uaX&tbo=u&sa=X&ved=0ahUKEwjugbL3rfXXAhVM6aQKHTBHB88Q9C8IHw&biw=2560&bih=1328&dpr=1#imgrc=rt55Bq929nSP2M:
Schematické znázornění změn v čase
71
http://pfyziolklin.upol.cz/?p=8887VLDL—very low-density lipoprotein
Účinky kortisolu a insulinu
NA METABOLISMUS HLAVNÍCH TKÁNÍ
72
Tkáně
Stresové hormony a insulin ve stresu
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&tbm=isch&tbs=rimg:Cei0tHFEr6RsIjjCT82xNgYYjz_13Ohds_1-eT0BGXvG-Yy7wCrNT3OMwAKTW8-
y3a6a3AqoB8qkR4d7KupD6it_1peZCoSCcJPzbE2BhiPETVF8ItC1uaXKhIJP_1c6F2z_155MRNUXwi0LW5pcqEgnQEZe8b5jLvBE1RfCLQtbmlyoSCQKs1Pc4zAApETVF8ItC1uaXKhIJNbz7LdrprcARNUXwi0L
W5pcqEgmqgHyqRHh3shEMQ1fYWdgUBioSCa6kPqK3-
l5kETVF8ItC1uaX&tbo=u&sa=X&ved=0ahUKEwjInvjhsvXXAhUDzKQKHcEPBncQ9C8IHw&biw=2560&bih=1328&dpr=1#imgdii=LcwO2ajqiwkB9M:&imgrc=Krw5InmpjZPmpM:
PŮSOBENÍ V JEDNOTLIVÝCH ORGÁNECH
Škodlivé důsledky
Involuce tkání (thymus..)
73
Podrobnější popis a propojení
metabolických drah
74
Glukogenní aminokyseliny:
alanin, arginin,
kyselina asparagová,
cystin, kyselina glutamová,
glycin, histidin,
hydroxyprolin, methionin,
prolin, serin, threonin, valin.
Ketogenní aminokyseliny:
ketogenní je pouze leucin!
Smíšené aminokyseliny:
isoleucin, lysin, fenylalanin,
tyrosin, tryptofan.
Hlavní dráhy energetického metabolismu
75
Glukoneogeneze - biosyntéza glukózy z jiných než sacharidových zdrojů.
Mezi nejvýznamnější výchozí látky pro syntézu glukózy patří laktát nebo pyruvát,
glukogenní aminokyseliny a glycerol.
Smyslem je udržet glykémii ve fyziologických mezích i za stavu lačnění
nebo nadměrné spotřeby.
Glukogenní aminokyseliny při odbourávání poskytují meziprodukty, z nichž lze
metabolickou cestou vybudovat sacharidy (glukózu);
do této skupiny patří např.
Ala (deaminací vzniká pyruvát),
Asp a Asn (oxalacetát) nebo
Glu, Gln a Pro (2-oxoglutarát).
Ketogenní aminokyseliny poskytují při odbourávání pouze takové meziprodukty, z nichž lze
biosynthesou získat mastné kyseliny, ale ne sacharidy. Těmito meziprodukty jsou zejména
acetyl-CoA a acetoacetát (kyselina 3-oxobutanová, keton, odtud ketogenní).
Některé aminokyseliny poskytují jak glukogenní, tak ketogenní meziprodukty.
76
Glukogenní a ketogenní degradace
77
Glykolýza
78
Základní zdroje energie za normálních podmínek
>za normálních podmínek tvoří hepatocyty většinu ATP prostřednictvím
oxidace MK – mnohem méně pochází z oxidace pyruvátu (vznikajícího buď
glykolýzou nebo z laktátu ze svalových a krevních buněk)
oxidace MK glykolýza
79
Propojení anabolických a katabolických drah metabolismu v hepatocytech
Compr Physiol.
2014, 4: 177–197.
glykolýza vs. glukoneogeneze
lipogeneze
80
Koncepce stresu - nové pojetí
(Munck, Pospíšil)
Novější koncepce stresu:
81
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-
b&dcr=0&tbm=isch&tbo=u&source=univ&sa=X&ved=0ahUKEwi0n86H-
97XAhWHoqQKHSl5C0wQsAQIbA&biw=2488&bih=1105#imgrc=6LS0cUSvpGy9BM:
82
Fakta:
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&dcr=0&tbm=isch&tbo=u&source
=univ&sa=X&ved=0ahUKEwi0n86H-97XAhWHoqQKHSl5C0wQsAQIbA&biw=2488&bih=1105#imgrc=wk_NsTYGGI8gdM:
Stres inhibuje zánět a viscerální funkce
(vnitřní)
83
https://www.google.cz/search?q=osa+hypof%C3%BDza+nadledviny&client=firefox-b&tbm=isch&tbs=rimg:
CdARl7xvmMu8IjjCT82xNgYYj-i0tHFEr6Rs32zIbafH3Eq7rkGgOD1zY7YV8N7T4VVOWS_
1sUeD8moQV7SZ77NwB2CoSCcJPzbE2BhiPETVF8ItC1uaXKhIJ6LS0cUSvpGwRNUXwi0LW5pcqEgnfbMhtp8fcShFOD1bYilg
TSioSCbuuQaA4PXNjESMZcZKnS1LzKhIJthXw3tPhVU4Rmzzb9XjFogUqEglZL-xR4PyahBEjGXGSp0tS8yoSCRXtJnvs
3AHYEWY1qWfWVq_1U&tbo=u&sa=X&ved=0ahUKEwiIrvfArPXXAhXR6qQKHcUbBHAQ9C8IHw&biw=2560&bih=
1328&dpr=1#imgrc=AqzU9zjMACnvvM:
84
Inhibiční působení kortizolu na imunitu a zánět:
(brání poškození
tkání mediátory)
85
Shrnutí:
Stará vs. nová koncepce (radiačního) stresu
(glukokortikoidy
brání poškození
tkání indukované
mediátory)
86
Nezbytnost
vyváženosti tendencí
87
Hledání „OPTIMA“
Extrémní odchylky – rizikový faktor
88
Výsledky u krys: zvířatům bylo změřeno množství sodíku a draslíku v moči a poté
byla letálně celotělově ozářena. Zvířata vykazující extrémní hodnoty, tj. nevyváženou
elektrolytovou regulaci - (jak tendenci ke ztrátám, tak k zadržování Na), ozáření
nepřežila. Nejlépe obstáli jedinci s vyváženou regulací dosahující biologického optima
v regulaci Na/K (o cca 60% vyšší přežití po ozáření). To dokazuje nevýhodnost
extrémních hodnot Na/K poěru pro zachování integrity systému.
100
50
%hynutípoozáření
Na / K poměr v moči
vyvážená regulace
(biol. optimum)
nevyvážená regulace
tendence k retenci Na tendence ke ztrátám Na
Poměr Na/K v moči jako integrální ukazatel vyváženosti
fungování elektrolytového metabolismu
89
Výsledky jsou mezidruhově platné
90
Vácha, J.: Problém normálnosti v biologii a lékařství (Avicenum, 1980) 91
Nákladové funkce a extrémní hodnoty
92
93
Nezbytnost vyváženosti protichůdně působících funkcí
v multifaktoriálním systému
94
Vyváženost všech protichůdně působících funkcí
je nezbytná pro zdraví organismu
95
1
1´
2
3
3´
1,1´ - „celkové náklady“ potřebné k navození změny stavu
(reakce)
3,3´ - „celkové náklady“ potřebné k utlumení (reakce)
96
„Náklady“ na zvládnutí zatížení různé intenzity
Vácha, J.: Problém normálnosti v biologii a lékařství (Avicenum, 1980)
Zdraví vs. nemoc
97
čas
výkon
98
Možné scénáře odpovědi systému na rostoucí zátěž
99
„Zdraví“ (dle WHO):
„Stav komplexní fyzické, duševní a
sociální pohody“,
(ne pouhá nepřítomnost nemoci).
Psychosomatické složce – úloze stresu, strádání, ztrátě
smyslu života atd. se přikládá stále větší význam.
Jde často o procesy řízené nikoli geneticky, ale
epigeneticky (jaké procesy geny aktivují a vypínají).
Doporučená literatura, zdroje I.
Nezbytné je absolvovat výklad – vlastní poznámky
+ jakákoli MODERNÍ učebnice
- Biochemie
- Molekulární biologie
- Buněčné biologie
Starší literatura:
Cell Physiology Source Book, ed. N. Sperelakis Academic Press Inc., 1995, a novější vydání
B. Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell, 3rd edition, Garland Publish. Inc., New York 1994
a novější vydání
Biochemie, B., Voet, J.G. Voetová: Victoria Publishing, Praha, 1990
Molecular Cell biology, J.E. Darnell: Eds. Darnell, Lodish, Baltimore, 2nd edition,
Scientific American Books Inc., New York 1990 a novější vydání
Základy buněčné biologie – úvod do molekulární biologie buňky, B. Alberts, D. Bray, A, Johnson,
J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, P. Walter, Espero Publishing, (orig. 1998) a novější vydání
Klinická imunologie, J. Krejsek, O. Kopecký, Nucleus HK, 2004
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
J. Neuwirt, E. Nečas: Kmenové buňky a krevní choroby, Avicenum Praha 1981
J. Vácha: Problém normálnosti v biologii a lékařství, Avicenum, Praha 1980
J. Šterzl: Imunitní systém a jeho fyziologické funkce, Čs. Imunol. Společnost, Praha 1993
100
Apoptosis - Physiology and Pathology (ISBN: 9780521886567 Rok vydání: 2011)
Editor: John C. Reed
Author: Douglas R. Green
Vydavatelství: Cambridge UP
http://www.cambridge.org/us/academic/subjects/life-sciences/cell-biology-and-developmental-biology/apoptosis-physiology-and-pathology
Means to an End: Apoptosis and Other Cell Death Mechanisms (ISBN 978-0-879698-88-1 Rok vydání: 2011)
Autor: Douglas R. Green, St. Jude Children’s Research Hospital
http://www.cshlpress.com/default.tpl?cart=14030831131413924&fromlink=T&linkaction=full&linksortby=oop_title&--eqSKUdatarq=884
The Molecular Basis of Cancer (ISBN: 978-1-4557-4066-6, Rok vydání: March 2014)
Autor: John Mendelsohn, Peter Howley, Mark Israel, Joe Gray
Imprint: Saunders
http://www.elsevier.com/books/the-molecular-basis-of-cancer/mendelsohn/978-1-4557-4066-6
The Biology of Cancer (ISBN: 9780815342205, Rok vydání: 2013)
Autor: Weinberg R.
Vydavatelství: Garland Science
http://www.malecentrum.cz/9780815342205-the-biology-of-cancer/
Molecular Cell Biology, 7th ed. (ISBN: 9781464109812, Rok vydání: 2013)
Autor: Lodish H.
Vydavatelství: W.H. Freeman
http://www.malecentrum.cz/9781464109812-molecular-cell-biology-7th-ed/
Histology: A Text and Atlas: With Correlated Cell and Molecular Biology, 6/e, International Edition (ISBN: 9781451101508
Rok vydání: 2010
Autor: Michael H. Ross
Vydavatelství: Lippincott Williams
http://www.malecentrum.cz/9781451101508-histology-a-text-and-atlas-with-correlated-cell-and-molecular-biology-6/e-international-edition/
Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, Fourth Edition (ISBN 978-1-936113-01-9, Rok vydání: 2014
• 814 pp., illus. (42 4C, 134 B&W), index
http://www.cshlpress.com/default.tpl?cart=14030882921652554&fromlink=T&linkaction=full&linksortby=oop_title&--eqSKUdatarq=982
Recentní literatura II.
Základní informace o stresu viz http://player.slideplayer.cz/12/4013126/# 101
K zamyšlení
podstatu stresu, jeho jednotlivé fáze, co se v nich odehrává a k čemu
slouží, (stresové hormony, metabolické aj. důsledky), historii vývoje
názorů na stres – jednotlivé koncepce?
Jak se liší homeostáza od stresu? Co soudíš o důsledcích extrémních
funkčních odchylek v biologických systémech na homeostázu?
Jak mohou metabolické procesy ovlivňovat buněčnou proliferaci a
diferenciaci buněk a zdraví organismu?
Dovedeš na základě znalostí o fyziologické úloze jednotlivých složek
metabolismu rozvést, k jakým důsledkům může vést jejich přílišná
aktivace/inhibice za stresových situací (např. po ozáření jako
modelového systému)?
Jaké znáte konkrétní možnosti a způsoby farmakologického ovlivnění
organismu? (Uveďte jednotlivá vhodná farmaka a proč byste je použili
v modulaci průběhu radiačního poškození/regenerace).
102
Dovedeš popsat a vysvětlit
K zamyšlení
obecnější význam biosyntézy mastných kyselin
a eikosanoidů pro zachování homeostázy, zdraví, regeneraci
organismu a terapii některých onemocnění?
Popsat organismus jako hierarchický systém – propojení nervové
humorální a buněčně signální soustavy.
Jak chápete pojem „zdraví“ a „nemoci“ obecněji?
Jaké obecnější závěry lze na základě předchozích poznatků
učinit? Zvažuj důležitost vztahů mezi
a jejich důsledky).
103
Dovedeš popsat a vysvětlit
i) intenzitou a kvalitou podnětů a odpovědí systémů,
ii) dynamických změn v čase
iii) závislosti charakteru interakcí na koncentraci látek
104
Děkuji za pozornost