Adobe Systems E3000 Příčiny chorob – stavy zdraví a nemoci Julie Dobrovolná, RECETOX Adobe Systems Zápatí prezentace ̶Proč dochází ke vzniku onemocnění? ̶Jakým způsobem dochází ke vzniku onemocnění? ̶Jak se jedinci mezi sebou liší z hlediska rizika vzniku onemocnění nebo vlastního procesu patogeneze nemoci? ̶Dá se to měřit? Jak se to dá měřit? ̶ Patofyziologie, fyziologie Adobe Systems Zápatí prezentace ̶Vztah mezi funkcí a strukturou studoval již Aristoteles ̶Galén prováděl první experimenty s cílem pochopit funkci těla, je také označován za „otce fyziologie“ ̶Prvním fyziologem „moderního typu“ byl William Harvey, který v 17. století popsal krevní oběh ̶Claude Bernard (1813-1878) představil koncept vnitřního prostředí lidského těla, zavedl zaslepené experimenty ̶ ̶ Historie Adobe Systems Zápatí prezentace Teleologicky: Co je cílem? Co je funkcí? Proč to existuje? Proč to musí probíhat? Mechanisticky: Jaké procesy se účastní? Jak to funguje Fyziologie virů Fyziologie bakterií Rostlinná fyziologie Fyziologie živočichů Fyziologické člověka Klinická fyziologie Experimentální fyziologie Atd Patofyziologie Teleologicky Experimentální Klinická = klinická fyziologie: bádá za klinických podmínek metody: - funkční diagnostika - klinická diagnostika - epidemiologické metody Lidská osoba je komplexní „systém“, „složený“ z hierarchicky uspořádaných subsystémů ® hierarchie úrovní studia (např. hypertenze): - Patologická fyziologie - Psychosomatika - Sociální lékařství Patologická fyziologie 1. Definice zdraví 2. Definice nemoci 3. Rozpoznávání zdraví a nemoci 4. Patologie vznikající uvnitř homogenního souboru 5. Srovnání alternativního a kontinuálního modelu nemoci 6. Koncepce normality a její úloha v diagnostice Normalita zdraví a nemoci Adobe Systems O zdraví a nemoc se zajímá nejen medicína, ale i “filozofie prosperity” -Označení za nemocného může mít pro jednotlivce osudné důsledky a v kolektivním měřítku značný sociální dopad -Jakýkoliv zákon o zdravotní péči předpokládá definici "zdraví" -Také patologie musí definovat oblast své působnosti Př.: chápání homosexuality prošlo vývojem: zločin - retardace vývoje osobnosti – 1973 v USA vypuštěna ze seznamu psychiatrických poruch (řídká varianta, “anomálie” ) Definice Adobe Systems Normalita biologická (tělesná): Objektivizovatelný celek nerušeně probíhajících, autonomních fyziologických a biochemických funkcí jednotlivých orgánových systémů a látkových procesů. "Nerušená funkce" ovšem znamená bezchybné směřování k cíli a přitom se neříká, co je cílem organizmu; cíle svého života však známe my jako vědomé, prožívající bytosti Normalita psychologická: Vyvážený výsledek přiměřeného sebevědomí a sebejistoty, spontaneity a vzrušivosti, realistického vztahu k životním cílům a realistických individuálních přání, schopnosti se poučit a sociability Normalita sociologická: Nerušená výstavba a přestavba individuální a sociální skutečnosti s cílem splnit úlohy a role v rámci daného sociálního systému Definice zdraví podle hierarchické úrovně Adobe Systems Normalita duchovní: Rozvoj objektivity a rozumu, nezávislosti a nalezení identity, schopnosti milovat a kreativity Normalita z hlediska práva: Schopnost pracovat, nepotřebnost péče, nepřítomnost "nenáležitých" stavů duše a těla “Ekologická” definice WHO: Stav dokonalé tělesné, duševní a sociální pohody (wellbeing), nikoliv pouze nepřítomnost nemoci a neduživosti (infirmity). Tato definice je utopická, sugeruje všemohoucnost lékaře a vyvolává nepodložené očekávání, že totální subjektivní a objektivní “pohoda” je trvale uskutečnitelná. Vede ke kladení nesplnitelných nároků na medicínu, nejen ve smyslu maximálního vynaložení všech prostředků, ale i ve smyslu její kompetence ve všech životních otázkách, poněvadž jako nemoc je chápána každá forma potřebnosti pomoci a její odstranění jako úloha lékaře. Poněvadž WHO ukládá státům popř. veřejnosti uskutečňování a převzetí záruk za toto utopické zdraví, stává se zdraví sociální normou, kterou má stát nejen zaručovat, ale příležitostně i vynucovat - místo aby byla přenechána osobní (spolu)zodpovědnosti jednotlivce "Zdraví není jen absence nemoci či poruchy, ale je to komplexní stav tělesné, duševní i sociální pohody („well-being“). Tuto definici chápeme jako jisté naznačení ideálního stavu, ke kterému se více či méně přibližujeme. Upozorňuje na pozitivní stránku zdraví, tj. na uspokojování základních potřeb člověka, jeho aspirací, vztahů i cílů. Biologické zdraví je spojeno s pocitem životního uspokojení i celkové pohody, a to nezávisle na metodách jejich zjišťování a měření. Zvyšování dobré pohody jedince tvoří podstatný vklad pro posilování jeho zdravotního stavu. Analogicky to platí i o činnosti řady společenských skupin a organizací. Uvažuje se o zdravé rodině, přátelských skupinách, škole, profesi, obci, ale i obecné politice. WHO „Zdraví je schopnost vést sociálně a ekonomicky produktivní život". Zdraví přestává být samo o sobě cílem, ale stává se prostředkem pro uskutečňování harmonického vývoje člověka. Vyplývá z toho: a) potřeba aktivní prevence, která se zaměřuje na posilování základních předpokladů zdraví, tj. na faktory, které zvyšují odolnost člověka při zvládání nejrůznějších zátěžových okolností života b) hodnocení pozitivního aspektu zdraví = rozbor vlivů, které udržují a posilují zdraví člověka, pomáhají odstraňovat důsledky mnoha nemocí či poruch a podporují kladné mezilidské vztahy. WHO 1982 Zdraví pro všechny Adobe Systems Nemoc lze chápat jako kontradikci vůči zdraví = alternativní model. Nebo jen kontrárnost vůči zdraví; mezi oběma póly (ideální zdraví a těžký klinický průběh nemoci) je pak přechodné pásmo Ukázka definice nemoci (Buchborn): Nemoc je "necítění se dobře" v důsledku subjektivní případně objektivní tělesně duševní újmy, s nebo bez subjektivní, medicínské nebo sociální potřebnosti pomoci, v důsledku poruch v harmonické součinnosti jednotlivých funkčních součástí a subsystémů organizmu Tradičně se rozlišují různé aspekty nemoci: - aspekt nemocného: churavost (aegritudo, illness) - aspekt lékaře - objektivní nález: nemoc ve smyslu objektivní klasifikace (nosos, disease) - aspekt sociálního okolí: stav nouze a potřebnosti nemocného (“role nemocného”) - v lékařské praxi souběh všech tří aspektů nemoci ("morbus") Nemoc Adobe Systems Subjektivně se nemoc ("illness") pociťuje jako "být nemocný", tj. jako individuální zážitek poruchy "cítění se", jako "necítění se dobře", jako pocit churavosti, utrpení, ohrožení, strachu, starosti a bolesti, vratkosti a nevýkonnosti, selhání a "jinakosti". Všechno dohromady ústí do sociální a medicínské potřebnosti. Objektivně rozpoznává lékař nemoc ("disease") podle příznaků porušené struktury a funkce, nezávisle na tom, jsou-li subjektivně vnímány i pacientem. Představy a koncepty lékaře i nemocného jsou v úzké spojitosti s dobovými sociálními a ekonomickými podmínkami a světonázorovými proměnami. Pojem nemoci i zdraví je tak zároveň přírodním i kulturním fenoménem Adobe Systems Tzv. teorie nemoci jsou kompaktní všeobecné vysvětlovací pokusy nemocí. Dodnes však splňují nanajevýš kriteria hypotéz, nikoliv teorií. Téměř všechny absolutizují určitý aspekt nemoci nebo nějaké strukturní komponenty života (celulární patologie Virchovova, nervizmus Speranského a Pavlovův, zátěžová teorie Selyeho). Ve skutečnosti určují charakter nemoci všechny úrovně organizace těla. Nemoc a účelnost těla: Princip teleonomie, tj. zaměřenosti na cíl, neplatí v těle absolutně, nýbrž jenom v určité konkrétní biologické souvislosti. Může se dokonce stát patogenetickým principem, jako v případě autoimunitních nemocí. Tělo jako celek, ale ani jeho jednotlivé orgány a funkce, nemohou být optimalizovány ve všech aspektech současně (tzv. omezení, “constraints”) Nemoc se vnímá subjektivně, tj. jako individuální zážitek poruchy „cítění se“ nebo „necítění se dobře“, jako pocit churavosti, utrpení, ohrožení, strachu. starosti a bolesti, nevýkonnosti, selhání. Objektivně rozpoznává nemoc lékař podle příznaků porušené struktury a funkce, a to i nezávisle na tom, jsou-li subjektivně vnímány i pacientem. Nemoc Prodromy Akutní onemocnění (1-21 dní) Chronické (víc než 40 dní) a/navazující na akutní po časově definované době (chronická bronchitida u kuřáka, navazující na akutní) b/chronické od začátku (Wegenerova granulomatóza) Stadia rozvoje nemoci Fyzikální Chemické Biologické Sociální? Psychologické? Příčiny nemocí Stádia nemoci Chronické onemocnění: stadia Remise- zlepšení až vyhojení Exacerbace- nové vzplanutí Kvalitativní znaky představují alternativu (rozštěp patra) Kvantitativní znaky (čitatelné-např. počet prstů, metrické-např. krevní tlak, celkový cholesterol) Jejich charakteristika z biologického hlediska: üspojitá distribuce v populaci (ideálně podle křivky normálního rozložení) üpodmíněnost multigenní üproblém rozhodnout o patologickém rozmezí znaku Kvalitativní vs. kvantitativní znaky Alternativní model: ü"Vše nebo nic„ üVliv “velkého” faktoru Û heterogennní soubor příčin üSamostatné distribuce kvalitatiních znaků üZájem kurativní medicíny Kontinuální model: üHomogenní soubor příčin üJediná distribuce znaku v populaci üZájem preventivní medicíny üPlynulé přechody mezi zdravím a nemocí Alternativní vs. kontinuální příčiny nemocí Adobe Systems C:\1ZAL\ZDRAVI\OBR3.GIF Nejjednodušší (binomický) model vzniku zvonovité, popř. “normální” distribuce. Normální distribuce vzniká, sečítá-li se vliv nekonečně mnoha nekonečně malých faktorů vytvářejících danou proměnnou veličinu (výšku těla, dlouhověkost...) Adobe Systems 9 obr9 Adobe Systems obr10 10 Adobe Systems Zdravotně (= adaptačně) významné vlastnosti jsou v populaci pod selekčními tlaky. Při změně podmínek se populace může dočasně dostat mimo adaptační optimum – typicky u tzv. civilizačních nemocí. ØPokud není populace příliš daleko od optima v daném znaku, vzniká U křivka (symetrické okolo nejčastější hodnoty v populaci- např. mortalita v závislosti na hematokritu), ØPokud je populace vzdálenější od optima v daném znaku, vzniká J křivka (posunutá mimo nejčastější hodnotu znaku v populaci (např. morbidita v závislosti na hladinách cholesterolu) Adobe Systems 11 obr11 J-křivka morbidity ve vztahu k hladině celkového cholesterolu v populaci: I jedinci s podprůměrnou hodnotou cholesterolu mají v naší populaci zvýšené riziko nemocí spjatých s hladinou cholesterolu. Adobe Systems 12 obr12 Adobe Systems Zápatí prezentace 27 Obsah obrázku stůl Popis byl vytvořen automaticky Konstrukce referenčního intervalu Adobe Systems Zápatí prezentace 28 Jednoznačně se doporučuje uvádět referenční interval jako hodnotu 2,5–97,5 kvantilu (percentilu). Obě krajní hodnoty intervalu – referenční limity – se vyjadřují s 90% intervalem spolehlivosti Například referenční interval pro dospělé muže a ženy ve věku 18–69 let pro albumin v krevním séru je ve studii NORIP 2000 prezentován následovně: Dolní mez (2,5 kvantil) 36,6 g/l 90% CI 36,3–36,7 g/l Horní mez (97,5 kvantil) 47,9 g/l 90% CI 47,5–48,4 g/ Konstrukce referenčního intervalu Adobe Systems Zápatí prezentace 29 • Demografický popis referenční populace • Geografická validita dat • Preanalytické podmínky • Analytické postupy a jejich znaky • Popis statistického zpracování Důležité proměnné ovlivňující referenční interval Adobe Systems Zápatí prezentace 30 Referenční jedinec – vybraný k určení/validaci referenčních intervalů podle IFCC-ICSH kritérií. Referenční populace – teoretická skupina všech referenčních jedinců. Vzorek referenční populace – ta část referenční populace, která byla vybrána k reprezentaci celé referenční populace. Zde je klíčový dostatečný počet jedinců. Minimální počet jedinců referenční populace je podle doporučení IFCC 120 referenčních jedinců, při validaci/periodickém prověřování už určených referenčních intervalů se podle některých pramenů vystačí s 20, podle jiných s 60 referenčními jedinci. Referenční limit – dolní a horní. Výsledek statistického zpracování zkoušek provedených u vzorku referenční populace. Dolním referenčním limitem je nejčastěji hodnota 2,5 kvantilu, horním referenčním limitem pak hodnota 97,5 kvantilu – viz výše uvedená prezentace referenčních limitů. Referenční interval – interval mezi dolním a horním referenčním limitem. Oba limity jsou jeho součástí. Důležité faktory ovlivňující referenční interval Adobe Systems C:\1ZAL\ZDRAVI\obr4.gif Preinstrumentální chybu (např. příprava pacienta, způsob odběru krve) Instrumentální chybu (rozptyl měření nebo i systematickou chybu např. při spektrofotometrickém stanovení koncentrací látek) Intraindividuální zakolísání měřené veličiny Eufunkční extrém Skutečně patologickou hodnotu daného znaku Poloha pacienta za okrajem referenčního intervalu… může znamenat: „Milieu interier“: udržování stálého složení tělesných tekutin Význam pozitivních a negativních zpětných vazeb Regulační smyčky: Receptor-vstup informace do kontrolního systému-výstup vedoucí do efektorového systému Integrace různých systémů spolupracujících na jedné funkci (pH jako spolupráce krevního, dýchacího kardiovaskulárního a vylučovacího systému) Udržení relativně stabilních vnitřních podmínek v kontinuálně se měnícím prostředí Dynamický rovnovážný stav Homeostáza Adobe Systems Dějiny pojmu normálnosti: V antice a renesanci "normální" často ve smyslu "naturalis", a to opět ve smyslu průměrnosti, ale zároveň ve smyslu ideálu zdraví, čili dvojznačnost. 18. a 19. stol.: pojem zdraví byl nahrazen pojmem normálnosti - věda se pozitivizovala a zbavovala hodnoticích prvků Anomální je odvozeno z řec. ANOMALÓS = nerovný, je to deskriptivní termín, funkčně nevýznamná odchylka od druhového typu, základ individuální odlišnosti Anormální je důsledek mylného odvozování termínu "anomální" z řec. NÓMOS = lat. norma, čímž se stal z deskriptivního normativní pojem. "Anormální" tedy značí patologický, chorobný Referenční interval je použitelný pouze v kolektivním modelu; i tam však neříká mnoho bez znalosti rozložení alternativ. Sám termín “normální” ve smyslu “častý” (a nikoliv třeba “optimální”) se dá použít jen pro alternativní situace Kontrolní mechanismy Všechny kontrolní mechanismy mají alespoň tři složky: Receptor-senzor Kontrolní centrum Efektor Homeostáza procesy Adobe Systems schema-slaid10-01.jpg Senzor Fyziologický parametr Pokud je hladina příliš vysoká Kontrolní jednotka Vstup informace zvýšen Vstup informace snížen Efektor, který snižuje hladiny fyziologického parametru Efektor, který zvyšuje hladiny fyziologického parametru Zpětná vazba Negativní – snižuje oscilaci systému Pozitivní – zvyšuje (amplifikuje) oscilaci systému Ultrakrátká Krátká Dlouhá Ultradlouhá Homeostáza Regulace na požadovanou hodnotu Servooperace Řízení V řídicím inženýrství je servomechanismus, obvykle zkrácený na servo, automatické zařízení, které používá negativní zpětnou vazbu snímající chyby k nápravě činnosti mechanismu. U aplikací řízených posunem obvykle obsahuje vestavěný kodér nebo jiný mechanismus zpětné vazby polohy, který zajistí, že výstup dosáhne požadovaného účinku. Tento termín se správně vztahuje pouze na systémy, kde zpětnovazební signály nebo signály korekce chyb pomáhají řídit mechanickou polohu, rychlost, polohu nebo jakékoli jiné měřitelné proměnné. Například ovládání elektricky ovládaných oken v automobilech není servomechanismem, protože neexistuje žádná automatická zpětná vazba, která řídí polohu – operátor to dělá pozorováním. Naproti tomu tempomat automobilu využívá zpětnou vazbu s uzavřenou smyčkou, která jej klasifikuje jako servomechanismus. Podstatná vlastnost žijících organismů “Prediktivní homeostáza”: Shoda mezi odpočinkem a aktivitou v průběhu geofyzikálního dne Prakticky každá fyziologická funcke včetně mentálních je u lidí proměnlivá v průběhu dne Příklad: řízení cirkadiánních rytmů Perioda: Čas, po který trvá jeden cykluse cycle Ultradiánní: Perioda kratší než den Cirkadiánní: Perioda trvající asi den Infradiánní: Perioda je delší než jeden den Frequence: Počet cyklů za časovou periodu Amplituda: Polovina rozdílu mezi nejvyšší a nejnižší hodnotou znaku Fáze: relativní časování rytmu Akrofáze: čas, kdy znak dosahuje maximální hodnoty Cirkadiánní rytmy: zásadní pojmy rytmy-schema.png Příklady biologických rytmů s různou periodicitou Ultradian Circadian Infradian Teplota tělesného jádra Objem moči Tyreoidní stimulační hormon Růstový hormon Prolaktin Paratyreoidní hormon Motorická aktivita Kortisol Příklady cirkadiánní rytmicity u člověka Cirkadiánní rytmicita – molekulární hodiny https://www.nature.com/articles/s41583-018-0088-y 44 Mateřské a fetální cirkadiánní rytmy 45 Cirkadiánní účinky dopaminu https://www.nature.com/articles/s41583-018-0088-y 46 Obsah obrázku mapa Popis byl vytvořen automaticky Dopamin je chemická látka ze skupiny katecholaminů, která přirozeně vzniká v mozku obratlovců, ale i v nervové soustavě většiny bezobratlých živočichů. Dopamin funguje jako neuropřenašeč, který v jistých částech mozku umožňuje přenos impulsů. Poškození dopaminových drah je úzce spojeno se vznikem Parkinsonovy choroby, jiné poruchy dopaminového systému se dávají do souvislosti se vznikem schizofrenie či bipolární afektivní poruchy. Adobe Systems Mendelian disorders and multifactorial traits: the big divide or one for all? Stylianos E. Antonarakis, Aravinda Chakravarti, Jonathan C. Cohen & John Hardy Nature Reviews Genetics 11, 380-384 (May 2010) Etiopatogeneze nemocí Vzácné alely způsobující nemoci s mendelovskou dědičností Varianty s nízkou frekvencí se středním efektem Vzácné varianty s nízkým efektem (velmi těžko identifikovatelné) Běžné varianty účastnící se rozvoje běžných onemocění (GWA studie) Běžné varianty s velkým efektem na běžné nemoci Frekvence alely VELMI VZÁCNÁ VZÁCNÁ S NÍZKOU FREKVENCÍ BĚŽNÁ NÍZKÝ VYSOKÝ MÍRNÝ STŘEDNÍ nrg2793-f1 50.0 3.0 1.5 1.1 0.001 0.005 0.05 v kontextu genů Celogenomové asociační studie jsou užitečné nástroje při identifikaci běžných variant přispívajících k dědičné součásti komplexních onemocnění. Naprostá většina takových variant má v nejlepším případě malý účinek, i když působí v rámci určité kombinace, a jejich celkový vliv na variabilitu populace i predikční robustnost pro odhad rizika onemocnění jsou malé. Existuje značný nesoulad mezi rozsahem celkové familiární agregace pozorované u mnoha běžných onemocnění a rozsahem metabolických odchylek, které lze přičíst dosud identifikovaným variantám. Např. u diabetu typu 2, zodpovídají známé varianty u evropanů společně za relativní riziko u sourozenců 1,07, což je významně pod úrovní empiricky stanovené relativního rizika sourozenců pozorovaného v epidemiologických studiích, které se blíží třem. Ačkoli identifikace dalších rizikových variant (jak ve známých lokusech, tak v zatím neidentifikovaných oblastech) může do určité míry tento deficit snížit, zdá se, že podle nejnovější hypotézy “chybějící dědičnosti” může být významná část “heritability” znaků přičtena genetickým efektům s intermediární penetrancí, které odolávají z velké části konvenčním přístupům populační genetiky komplexních chorob.