Adobe Systems Patofyziologie akutního vs. chronického zánětu, etiopatogeneze, důsledky, systémový zánět, SIRS, MODS Julie Dobrovolná Adobe Systems Zápatí prezentace 2 Zánět definice I ̶Zánět (inflammatio) je vývojem získaná reakce vyšších organismů na patogenní podněty fyzikální, chemické a biologické povahy, vyvolávající poškození tkáně. ̶ ̶Základní mechanismy a principy zánětu jsou obdobné. Míra zapojení jednotlivých činitelů a projevy se pak v detailech liší podle intenzity reakce, vyvolávající příčiny, reaktivity organismu, lokalizace a časového průběhu patologické situace a podobně. Adobe Systems Zápatí prezentace 3 Zánět definice II Zánět je ustálený typ obranné a reparativní odpovědi organismu na poškozeni nebo vniknutí cizorodých látek. Probíhá ve vaskularizovaných tkáních za zapojení imunitních mechanismů. Cílem je lokalizovat proces a zabránit jeho šíření, odstranit vyvolávající noxu a nevratně poškozené buňky, reparovat postiženou tkáň a obnovit její funkci. V procesu zánětu se neuplatňují pouze imunitní systém a leukocyty. Je to složitý systém, ve kterém se zapojuje řada buněčných i humorálních složek. Komplexní reakce je řízena zejména celou řadou cytokinů. Zánětová odpověď musí být ohraničená a kontrolovaná, kromě pro-zánětových faktorů a stimulů se tedy uplatňuje i řada proti-zánětových. Adobe Systems Zápatí prezentace 4 Zánět ̶Místní čtyři klasicképrojevy zánětu popsal římský lékař Cornelius Celsus ve 30. –50. letech n.l. a jsou to známé latinské termíny (Celsovy lokální projevy zánětu): • rubor = zarudnutí- dáno hyperemií v důsledku lokální vasodilatace • calor = zanícené místo je teplejší- dánohyperemií a důsledku lokální vasodilatace • dolor = bolest - vliv kyselého pH algogenních látek (mediátory zánětu,látky uvolněné z rozpadlýchbuněk) • tumor = zduření,otok – vyvolání vazodilatací a zvýšením propustnosti cévní stěny • functio laesa = narušení funkce – poškození tkáně, funkčnízměny Adobe Systems Zápatí prezentace 5 Známky zánětu 5. znak (functio laesa) byl přidán později. Podle některých pramenů byl autorem Galenos (129 –201 n.l.), podle jiných to byl Virchow v 19. stol. Znaky (hlavně 1. – 4.) viditelné či přiložením ruky zjistitelné změny postihující kůži, tedy zejména při povrchovém zánětu. Tyto základní charakteristiky však platí i pro záněty hluboké,kdy však jsou obtížněji zjistitelné. Adobe Systems Zápatí prezentace 6 Stádia zánětu 1. Stadium alterace - hyperémie v důsledku rozšíření arteriol a přeplnění kapilár krví, jejichž stěna se stává propustnou pro nebuněčné i buněčné součásti krve (viz následující stadium) 2. Stadium exsudace a infiltrace –zvýšený průtok krve s prostupem intravazální tekutiny a buněčných elementů do intersticia 3. Stadium proliferace (reparace) - jde převážně o záležitost epitelu, endotelu, fibroblastů a jejich metabolické činnosti Smyslem proliferace je obnova poškozených složek tkáně. Ne vždy je ale obnova úplná a účelná. Důsledkem je např. i tvorba granulomů, které jsou znakem chronických zánětů. Viz též patofyziologie hojení ran. Adobe Systems Zápatí prezentace 7 Stádia zánětu Adobe Systems Zápatí prezentace 8 Systémová reakce na zánět Zánět může být lokální nebo se může jednat o systémovou zánětovou odpověď (SIRS – viz dále). I v případě lokálního zánětu však reaguje organismus na místní změny celkovou odezvou. Lymfokiny uvolňované lymfocyty a makrofágy(např. IL 1, 6, prostacykliny a prostaglandiny) působí na stresovou osu HPA (CNS –CRH –ACTH –kortikoidy) a převádí tak i lokální zánět do celotělové obecné stresové reakce. Zánět je tedy stresorem. Horečka je další příznak, který se objevuje současně s lokálními znaky zánětu. Třebaže horečka je vyvolávána mnoha příčinami, konečná dráha je vždy zprostředkována uvolněním endogenních pyrogenů (zejména z makrofágů a neutrofilních granulocytů). Ty působí na termoregulační centrum v hypotalamu, kde je tělový „termostat“ nastaven na vyšší produkci tepla (horečku). Horečka je nejen pouhý symptom, ale zároveň velmi efektivní obranný mechanismus, který zvyšuje počet periferních leukocytů, výkonnost fagocytózy, tvorbu protilátek, cytotoxické působení T-lymfocytů apod. Adobe Systems Zápatí prezentace 9 Systémová reakce na zánět Zánětlivý proces zároveň stimuluje kostní dřeň s následným zvýšením počtu leukocytů v krvi – leukocytózou (15 000 - 25 000 leukocytů v 1 μl). • Dochází dále ke změně spektra některých proteinů krevní plazmy, včetně objevení se nových, jako je CRP (C-reaktivní protein). Stoupá dále množství imunoglobulinů (oproti normě) zároveň s urychlením sedimentace erytrocytů (narušená tzv. suspenzní stabilita krve). • Změněny jsou též hladiny některých kovů krevní plasmy. Např. vyšší hladina Cu, nižší Zn a Fe. • Zároveň je lokální zánět často provázen nesnadno definovatelnými příznaky jako je neklid, nechutenství spolu s různým stupněm snížení fyzické i psychické výkonnosti až k neschopnosti. • Některé tyto projevy jsou ve spojitosti se změnami v krvi a v endokrinních funkcích, příčiny některých dalších jsou však dosud nejasné. Adobe Systems Zápatí prezentace 10 SIRS = systemic inflammatory response syndrome V případě SIRS není v těle žádné ložisko infekce. Provokující faktor zánětu je v organismu systémově. Pokud se ložisko infekce najde, nejedná se o SIRS, ale jde o sepsi. SIRS: vysoké koncentrace mediátorů zánětu v krvi, v celém systému aktivován endotel spolu s makrofágy a neutrofily, generalizovaná dysfunkce endotelu Příčinou může být těžké trauma, akutní pankreatitida, či stav po vyléčeném šoku. Deregulovaný systémový zánět vyvolává nežádoucí hemodynamické změny: systémová vazodilatace, deprese myokardu, postižení mikrocirkulace s únikem tekutiny do intersticia a následně intersticiální otok, tvorba mikrotrombů Klinické příznaky SIRS: tělesná teplota vyšší než 38 °C nebo nižší než 36 °C, tepová frekvence vyšší než 90 tepů/min, frekvence dýchání vyšší než 20/min, počet leukocytů více než 12 000/μl nebo méně než 4 000/μl krve Adobe Systems 11 SIRS a Covid-19 Adobe Systems 12 Patogeneze Covid-19 – klíčové události Adobe Systems SIRS ̶Generalizovaný deregulovaný destruktivní proces ̶Často spojen s devastací vzdálených orgánů ̶U hypersenzitivních osob se SIRS může projevit i při působení velmi malého množství antigenu ̶ ̶Klasifikace: ̶1) septický SIRS – spojený s infekcí ̶2) neseptický SIRS – po těžkém traumatu, hypoxémie, popáleniny, otravy, inkompatibilní transfuze Adobe Systems Adobe Systems Septický SIRS ̶Diseminovaná mikrobiální infekce ̶50 % - grampozitivní bakterie, 30 % - gramnegativní bakterie, 5 % - polymikrobiální infekty, 5 % kvasinky a plísně a 1 % anaeroby ̶1/3 postižených umírá Primární SIRS Sekundární SIRS Adobe Systems MODS Adobe Systems 17 SIRS, MODS and Covid-19 Adobe Systems Adobe Systems Typy imunitní odpovědi ̶Vrozená (neadaptivní) imunita první linie imunitní odpovědi spoléhá na mechanismy, které existují před infekcí ̶Získaná (adaptivní) imunita Druhá linie odpovědi (pokud selže vrozená imunita) spoléhá na mechanismy zahrnující buněčnou paměť klíčové T- a B- lymfocyty Adobe Systems Časový průběh Adobe Systems Adobe Systems Vrozená imunita ̶Na základě genetické výbavy Spoléhá na již existující součástí systému Rychlá reakce: během několika minut po infekci Není konkrétní Stejné molekuly / buňky reagují na řadu patogenů Nemá paměť Stejná odpověď po opakované expozici Nevede k klonální expanzi ̶ Adobe Systems Adaptivní imunita ̶Založená na rezistenci získané během života Spoléhá na genetické pozadí jedince i buněčný růst Reakce je pomalejší, v řádu dní Je konkrétní Každá buňka reaguje na jeden epitop na antigenu Má anamnestickou paměť Opakovaná expozice vede k rychlejší a silnější reakci Vede k klonální expanzi Adobe Systems Adaptivní imunita - mechanismy ̶Buněčně zprostředkovaná imunitní odpověď (CMIR) T-lymfocyty Eliminace intracelulárních mikrobů, které přežívají uvnitř fagocytů nebo jiných infikovaných buněk Humorální imunitní odpověď (HIR) B-lymfocyty zprostředkovaná protilátkami Eliminace intracelulárních mikrobů či jejich toxinů Adobe Systems Adaptivní imunita - mechanismy Adobe Systems MHC ̶Hlavní histokompatibilní komplex (MHC) je součástí genomu všech obratlovců, které kódují molekuly důležité pro imunitní rozpoznávání. U lidí je MHC shluk genů umístěných na chromozomu 6, které kódují proteiny MHC nazývané také lidský leukocytární antigen (HLA). MHC proteiny jsou sadou proteinů na povrchu buněk a v rámci adaptivní části imunitního systému jsou nutné pro prezentaci antigenu, což zase určuje jeho histokompatibilitu. Hlavní funkcí molekul MHC je vázat se na peptidové antigeny a zobrazit je na buněčném povrchu k rozpoznání příslušnými T-buňkami. Z mnoha genů v lidském MHC jsou považovány za důležité ty, které kódují MHC proteiny třídy I, třídy II a třídy III. Adobe Systems Mechanismus působení MHC I Glykoproteiny MHC třídy I představují antigeny endogenního původu pro TCR CD8+ T-buněk. Endogenní peptidy pocházejí z degradace intracelulárních proteinů, včetně virových nebo nádorových antigenů v infikovaných nebo transformovaných buňkách, prostřednictvím proteazomu. Produkty degradace se translokují z cytoplazmy do endoplazmatického retikula (ER), kde jsou naneseny na molekuly MHC třídy I prostřednictvím komplexu obsahujícího peptid, který zahrnuje ER transportér spojený se zpracováním antigenu (TAP1 / 2), tapasin, oxidoreduktázu ERp57 a chaperonový protein kalretikulin. Buněčné komponenty podílející se na prezentaci endogenních antigenů, od proteazomových podjednotek po peptid-zaváděcí komplex, se souhrnně označují jako (APM). CD8 + T lymfocyty exprimují kromě receptorů T-buněk (TCR) receptory CD8. Když se cytotoxický T buněčný receptor CD8 připojí k molekule MHC třídy I a TCR zapadá do epitopu v molekule MHC třídy I, CD8 + T lymfocyty spouští u buňky apoptózu. To pomáhá zprostředkovat buněčnou imunitu, což je primární prostředek k boji s některými intracelulárními patogeny, jako jsou viry a některé bakterie. Adobe Systems Funkce MHC I Zpracování a prezentace antigenu Jaderná buňka normálně obsahuje peptidy, většinou vlastní peptidy odvozené z obratu bílkovin a vadných ribozomálních produktů. Také během virové infekce, infekce intracelulárních mikroorganismů nebo rakovinové transformace jsou takové proteiny degradované uvnitř buňky proteazomy také naneseny na molekuly MHC třídy I a zobrazeny na buněčném povrchu. Odmítnutí transplantace Během transplantace orgánu nebo kmenových buněk samotné molekuly MHC působí jako antigeny a mohou u příjemce vyvolat imunitní odpověď způsobující odmítnutí transplantátu. Vzhledem k tomu, že variace MHC v lidské populaci je vysoká a žádní dva jedinci kromě identických dvojčat neexprimují stejné molekuly MHC, mohou zprostředkovat odmítnutí transplantátu. Adobe Systems Mechanismus působení MHC II Molekuly MHC třídy II prezentují antigen exogenního původu CD4+ T-buňkám. Fagocyty, jako jsou makrofágy a nezralé dendritické buňky, přijímají patogeny fagocytózou do fagozomů, které fúzují s lysozomy a kyselé enzymy štěpí vychytaný protein na mnoho různých peptidů. Během syntézy molekul MHC třídy II jsou molekuly transportovány z endoplazmatického retikula (ER) přes Golgiho do endozomálních kompartmentů. Produkované řetězce α a β jsou spojeny se speciálním polypeptidem známým jako invariantní řetězec (Ii). II zabraňuje endogenním peptidům ve vazbě na molekuly MHC třídy II. Po odstranění II v kyselých endozomálních kompartmentech jsou peptidy schopné se na MHC vázat. Molekuly MHC třídy II s peptidem jsou poté transportovány na povrch membrány pro prezentaci antigenu. Komplex peptid: MHC třídy II je pak rozpoznán příbuzným receptorem T buněk (TCR) pomocných T buněk. ̶ Adobe Systems Funkce MHC II ̶Proteiny MHC třídy I jsou kódovány geny HLA-A, HLA-B a HLA-C kódujícími molekuly HLA-A, HLA-B a HLA-C. Molekuly třídy I se nacházejí prakticky na všech jaderných buňkách v těle, včetně krevních destiček. Klíčové výjimky jsou pozorovány u buněk v sítnici a mozku a bezjaderných červených krvinek. Jsou rozpoznávány ko-receptory CD8 prostřednictvím podjednotky MHC třídy I β2. Tyto molekuly MHC třídy I vzorkují peptidy generované v buňce a signalizují fyziologický stav buňky efektorovým buňkám imunitního systému, zejména CD8 + T lymfocytům. Adobe Systems Funkce MHC II Zapojení TCR – peptid: MHC třídy II je zásadní pro indukci a regulaci adaptivní imunity výběrem zralého repertoáru CD4 + T buněk v brzlíku a aktivací těchto lymfocytů na periferii. Bezpečné připojení k molekule MHC prezentovaným peptidem zajišťuje stabilní vazbu peptidu, což zvyšuje rozpoznávání antigenu T buňkami, recruitment T buněk a správnou imunitní reakci. Vzhledem k tomu, že odebírají a prezentují antigeny z exogenních zdrojů, jsou molekuly MHC třídy II kriticky významné pro zahájení imunitní odpovědi specifické pro antigen. Obsah obrázku mapa Popis byl vytvořen automaticky Adobe Systems Zápatí prezentace 32 Zánět Adobe Systems Chronický zánět ̶příčiny: ̶perzistující infekce / prolongovaná expozice iritantům (intracelulární agens - TBC) ̶opakované akutní záněty (otitis, rhinitis, sinusitis) ̶primárně chronický zánět – nízce virulentní agens, sterilní zánět (silikóza) ̶autoimunitní záněty (revmatoidní artritis, glomerulonefritis, sclerosis multiplex) Adobe Systems Chronický zánět ̶chronické zánětlivé buňky (kulatobuněčný infiltrát) ̶lymfocyty (T a B), plazmatické buňky ̶eozinofily – paraziti, alergie ̶monocyty / makrofágy ̶B-lymfocyty ® plazmatické buňky (Ig) ̶NK buňky ̶„speciální“ monocyty / makrofágy ̶siderofágy, zrnéčkové buňky, mukofágy ̶produkce PDGF, … ® fibróza ̶atrofický x hypertrofický (polypoidní) charakter Adobe Systems Morfologická klasifikace zánětu ̶1. alterativní ̶2. exsudativní ̶2a. serózní ̶2b. fibrinózní ̶2c. hnisavý ̶2d. gangrenózní ̶2e. nehnisavý ̶3. proliferativní (fibroproduktivní) ̶výraznější vazivová komponenta (kolagen) ̶primární (vzácné) x sekundární (cholecystitis) ̶fibromatózy (?) x reparace zánětu / numerické atrofie ̶ Adobe Systems Morfologická klasifikace zánětu ̶2a. serózní ̶excesivní akumulace tekutiny, málo proteinů ̶serózní blány – iniciální fáze zánětu, výpotek (event. serofibrinózní) ̶kůže - kožní puchýř (viry) ̶sliznice - katarální – hlen na erytematózní sliznici – larynx + folikulární katar ̶intersticium – urticaria kůže ̶ Adobe Systems Morfologická klasifikace zánětu ̶2b. fibrinózní ̶vyšší permeabilita - exsudace fibrinogenu -> fibrin ̶serózní blány - perikarditis (cor villosum, cor hirsutum - "hairy" heart), pleuritis ̶kůže a sliznice - tvorba pseudomembrán fibrin, nekrotická kůže/sliznice, etiologické agens, leukocyty krupózní - lobární pneumonie – Str. pneumoniae difterický - difteria - Corynebacterium, bacilární dysenterie – Shigella spp., postATB kolitida - Cl. difficile přískvarový (escharotický) – nekrotizující tracheitis (chřipka) ̶intersticium – revmatická horečka ̶fibrinolýza ® rezoluce ̶organizace ® fibróza ® jizva, srůsty obliterující bronchiolitis, karnifikace plic ulcerace ® granulační tkáň ® jizvení ® reepitelizace ̶ Adobe Systems ̶2c. hnisavý (purulentní) ̶akumulace neutrofilů - hnis ̶pyogenní bakterie – Staphylococci, Streptococci ̶kůže – pustulózní záněty (impetigo) ̶sliznice – hnisavá nasofaryngitis, amygdalitis ̶serózní blány - akumulace hnisu - empyém ̶žlučník, hrudní dutina, … ̶intersticiální ̶flegmóna – difúzní (streptokoky), apendix, žlučník ̶absces - ohraničený akutní – ohraničení okolní tkání chronický – ohraničení pyogenní membránou, pseudox. pseudoabsces – hnis v lumen dutého orgánu (epitel) vznik hnisavé píštěle Adobe Systems ̶komplikace hnisavého zánětu ̶bakteremie ̶! bezpříznaková ! ̶vznik sekundární zánětlivého ložiska (endokarditis, meningitis) ̶sepse = masivní bakteremie ̶septická horečka, aktivace sleziny, septický šok ̶tromboflebitis ̶sekundární zánět žilní stěny s následnou trombózou - embolie ̶pyemie - hematogenní abscesy (infikovaný infarkt) ̶lymfangiitis, lymfadenitis ̶ ̶ Adobe Systems ̶2d. gangrenózní ̶povrchová zánětlivá nekróza – vřed (kůže, žaludek) ̶apendicitis, cholecystitis – riziko perforace – peritonitis ̶nekrotizující fasciitis ̶ ̶2e. nehnisavý ̶kulatobuněčný infiltrát ̶povrchové – chronická gastritis ̶intersticiální – myokarditis, intersticiální pneumonie, hepatitis, sialoadenitis u příušnic Adobe Systems Granulomatózní zánět ̶distinktivní typ chronického zánětu ̶typ IV opožděná buněčná reakce ̶granulomy - agregáty aktivovaných makrofágů ® epiteloidní buňky ® obrovské mnohojaderné buňky (Langhansova typu x typu z cizích těles) = specifická granulační tkáň ̶+ lymfocytární lem ̶NE eliminace agens ale opouzdření / ohraničení ̶intracelulární agens (TBC) x inertní cizí materiál Adobe Systems Granulomatózní zánět ̶1. Bakterie ̶TBC ̶lepra ̶syfilis (3. stádium - gumma) ̶2. Paraziti + mykózy ̶3. Anorganické kovy či prach ̶silikóza ̶berylióza ̶4. Cizí materiál ̶krystaly cholesterolu, šicí materiál (Schlofferův „tumor“), prsní implantáty, vaskulární grafty ̶5. Idiopatické záněty ̶sarkoidóza, Wegenerova granulomatóza, M. Crohn Adobe Systems Tuberkulóza ̶1. TBC uzel – proliferativní ̶Ma: šedobílý, tuhý, 1-2 mm (milium) ® centrální měkká žlutá kaseózní nekróza ® kalcifikace ̶Mi: centrální kaseózní nekróza (amorfní homogenní + karyorektický poprašek) + makrofágy ® epiteloidní buňky ® obrovské mnohojaderné buňky Langhansova typu + lymfocytární lem ̶± kolikvace (neutrofily) – akutní kaverna ̶2. TBC exsudát ̶serofibrinózní, makrofágy Adobe Systems Lepra ̶M. leprae, Asie, Afrika ̶v dermálních makrofázích a Schwannových bb. ̶kapénky + dlouhý kontakt ̶rinitis, destrukce víček, „facies leontina“ ̶1. lepromatózní – infekční ̶kožní léze – pěnité makrofágy (Virchowovy bb.) + viscera ̶2. tuberkuloidní – sterilní ̶v periferních nervech – tuberkuloidní granulomy - anestesie ̶smrt – sekundární infekce + amyloidóza Adobe Systems Syfilis ̶Treponema pallidum (spirocheta) ̶STD + transplacentální infekce fétu ̶získaná (3 stádia) x kongenitální ̶mikroskopie: ̶1. proliferativní endarteritis (endoteliální hypertrofie ® intimální fibróza ® lokální ischémie) + zánět (plazmatické bb.) ̶2. gumma – centrální koagulační nekróza + specifická granulační tkáň + jizvení ̶ Adobe Systems 46 Morfologický vývoj chronického záněttu ̶ Adobe Systems 47 Role makrofágů v rámci chronického zánětu Adobe Systems 48 Role makrofágů v chronickém zánětu I Obsah obrázku mapa Popis byl vytvořen automaticky Adobe Systems Zápatí prezentace 49 Role makrofágů v chronickém zánětu II Adobe Systems Zápatí prezentace 50 The role of macrophages in chronic inflammation Adobe Systems 51 Role neutrofilů v chronickém zánětu I Adobe Systems 52 Role neutrofilů v chronické zánětu II Adobe Systems 53 Neutrofily a chronický zánět Adobe Systems 54 Patogeneze onemocnění Covid-19 ̶Koronaviry patří do čeledi Coronaviridae v řádu Nidovirales ̶Název koronavirus - korona představuje hroty podobné koruně na vnějším povrchu viru; proto byl pojmenován jako koronavirus ̶Koronaviry jsou obalené viry, minimální velikosti (průměr 65–125 nm) a obsahují jednovláknovou RNA jako nukleový materiál o velikosti od 26 do 32 kb Adobe Systems 55 Covid-19 ̶Virus, který způsobuje COVID-19, je známý jako SARS-CoV-2. ̶Zdá se, že se poprvé objevil ve Wuhanu v Číně koncem roku 2019. ̶Vypuknutí se od té doby rozšířilo po celé Číně do dalších zemí po celém světě. ̶Do konce ledna byla WHO prohlášena za mimořádnou událost v oblasti veřejného zdraví s novým koronavirem. ̶Mezi nejčastěji hlášené příznaky patří horečka, suchý kašel a únava a v mírných případech mohou lidé mít jen rýmu nebo bolest v krku. ̶V nejzávažnějších případech se u lidí s tímto virem může objevit potíže s dýcháním a nakonec může dojít k selhání orgánů. Některé případy jsou fatální. Adobe Systems 56 Lidské koronaviry ̶Nejpravděpodobnějším ekologickým rezervoárem pro koronaviry jsou netopýři, ale předpokládá se, že virus přeskočil druhovou bariéru pro člověka z jiného mezihostitele. ̶Tímto hostitelským prostředním zvířetem by mohlo být domácí zvíře, divoké zvíře nebo domestikované divoké zvíře, které dosud nebylo identifikováno. Comet Supercomputer, TSCC Made Available for COVID-19 Research ... Adobe Systems 57 Covid-19 timeline Adobe Systems Zápatí prezentace 58 Patogeneze onemocnění Covid-19 Adobe Systems 59 Patogeneze onemocnění Covid-19 Adobe Systems 60 Patogeneze onemocnění Covid-19 ̶Koronavirus je jedním z hlavních patogenů, které se primárně zaměřují na lidský dýchací systém. Předchozí ohniska koronavirů (CoV) zahrnují závažný akutní respirační syndrom (SARS) -CoV a respirační syndrom na Středním východě (MERS) -CoV, které byly dříve charakterizovány jako látky, které představují velkou hrozbu pro veřejné zdraví. Na konci prosince 2019 byl do nemocnic přijat soubor pacientů s počáteční diagnózou pneumonie neznámé etiologie. Adobe Systems 61 Fáze Covid-19 Adobe Systems 62 SIRS a Covid-19 Adobe Systems 63 Patogeneze Covid-19 – klíčové události Adobe Systems 64 Děkuji za pozornost Obsah obrázku text Popis byl vytvořen automaticky