Petr Vaňhara Ústav histologie a embryologie LF MU pvanhara@med.muni.cz VÝVOJ A MIKROSKOPICKÁ ANATOMIE GIT III ŽLÁZY ASOCIOVANÉ S TRÁVICÍ TRUBICÍ • Jaterní parenchym – největší žlázová tkáň lidského těla • Nutritivní a funkční krevní zásobení • Endokrinní i exokrinní funkce • Uniformní histologická struktura ve všech čtyřech hlavních anatomických oddílech (lalocích) i segmentech - Hepatocyty a další buněčné typy - Stroma pojivové tkáně - Krevní a lymfatické cévy - Sinusoidy - Inervace - Vazivové pouzdro - Serózní pokryv JÁTRA (HEPAR) • Serózní mesothelium • Vazivo – kolagenní a elastická vlákna • (Glissonovo pouzdro) • 70-100m • Porta hepatis CAPSULA FIBROSA HEPATIS Porta hepatis CAPSULA FIBROSA HEPATIS JATERNÍ PARENCHYM Portobiliární oblast Centrální véna FUNKČNÍ • kapilární řečiště žaludku a střev • vena portae • interlobulární vény • cirkumlobulární venuly NUTRITIVNÍ • aorta, truncus coeliacus • arteria hepatica communis • (segmentové tepny) • interlobulární tepny • cirkumlobulární arterioly • jaterní sinusoidy • venae centrales hepatis • venae sublobulares • venae hepaticae • vena cava inferior 70-75% 25-30% VASKULARIZACE Gartner, Hiatt: Color Textbook of Histology (2001) VASKULARIZACE IVC V. hepatica d. m. s. Porta hepatis JATERNÍ PARENCHYM – PORTOBILIÁRNÍ OBLASTI A CENTRÁLNÍ VÉNY • Tři různé možné definice • Morfologická – lalůček centrální vény lobulus venae centralis • Metabolická – jaterní acinus − metabolická zóna 1 – 3 − zásobení hepatocytů kyslíkem • Historická jednotka – lobulus venae interlobularis (portální lalůček) wiki MIKROSKOPICKÉ ČLENĚNÍ JATERNÍ TKÁNĚ JATERNÍ ACINUS JATERNÍ PARENCHYM – PORTÁLNÍ TRIÁDY A CENTRÁLNÍ VÉNY • Klasická morfologická jednotka • Polygonální buňky (hexagonální), 0.7 x 2mm • Centrální véna • Trámce hepatocytů – radiální uspořádání • Jaterní sinusoidy • Portální triáda, portobiliární oblast LALŮČEK CENTRÁLNÍ VÉNY (LOBULUS VENAE CENTRALIS) LALŮČEK CENTRÁLNÍ VÉNY (LOBULUS VENAE CENTRALIS) Kontakt tří-čtyř sousedících lalůčku • Interlobulární arterie (a. interlobularis) • Interlobulární véna (v. interlobularis) • Interlobulární žlučovod (d. bilifer interlobularis) • Lymfatické cévy • Inervace – nervus vagus Řídké intersticiální vazivo PORTÁLNÍ TRIÁDA Ham: Textbook of Histology V A Ž CENTRÁLNÍ VÉNA VS PORTÁLNÍ TRIÁDA • tenkostěnná véna • kolagenní vlákna • minimum svalových buněk CENTRÁLNÍ VÉNA (VENA CENTRALIS) CENTRÁLNÍ VÉNA (VENA CENTRALIS) CENTRÁLNÍ VÉNA (VENA CENTRALIS) • Sinusoidy – 9-15m – Anastomozující síť plochých endoteliálních buněk – Bez bazální membrány – minimální difuzní bariéra – Fenestrace - 100nm, chybí diafragma • Insulin, farmaka, lipoproteiny, … – Intercelulární prostor – Kupfferovy buňky (makrofágy) – Perisinusoidální (Dissého) prostor – Retikulární vlákna – Perisinusoidální Itovy buňky JATERNÍ SINUSOIDY JATERNÍ SINUSOIDY JATERNÍ SINUSOIDY JATERNÍ SINUSOIDY JATERNÍ SINUSOIDY https://doi.org/10.3389/fphys.2021.735573 Fenestrace nejsou jen díry v endotelu JATERNÍ SINUSOIDY https://doi.org/10.3389/fphys.2021.735573 Fenestrace jsou složité dynamické membránové struktury • Polygonální buňky jaterního parenchymu • 20x30m • Nepravidelné trámce mezi sinusoidy • Obvykle jedno centrálně umístěné jádro, dvou- a vícenukleární buňky jsou časté (20%) • Jadérka • Lyzosomy • Glykogen • Společný vývojový původ s cholangiocyty HEPATOCYTY Funkční povrchy: • Žlučový pól - sekreční – membrány sousedících hepatocytů tvořící žlučový kanálek • Krevní pól - absorpční - sinusoidální – mikroklky orientované do Disseho prostoru Membrány se spojovacími komplexy FUNKČNÍ DOMÉNY HEPATOCYTU • Dlouhé mitochondrie s plochými nebo tubulárními kristami • Zřetelné RER, SER a Golgi • Glykogen, tukové kapénky, lysosomy, peroxisomy ULTRASTRUKTURA HEPATOCYTU Erytrocyt Těsný spoj Žlučový kanálek Dissého prostor Kupferovy buňky Itovy buňky Jádro Dissého prostor Z krevní plazmy: Glukóza, aminokyseliny, žlučové kyseliny Krevní proteiny (sérový albumin, fibrinogen, protrombin, komplement, transferrin, atd.) FUNKČNÍ VZTAHY HEPATOCYTŮ Žlučové kyseliny Bilirubin Steroidy Léčiva K+ Těsný spoj Cholestasa FUNKČNÍ VZTAHY HEPATOCYTŮ • Syntéza a metabolismus látek krevní plazmy − Proteosyntéza – RER + Golgi (plasmatické proteiny – albuminy, prothrombin, fibrinogen) − Metabolismus tuků – SER, peroxisomy (lipidová konverze mastných kyselin a glukózy, syntéza lipoproteinů) − Metabolismus glukózy a sacharidů - syntéza glykogenu, glykogenolýza a glukoneogeneze (insulin / glukagon) METABOLICKÁ AKTIVITA HEPATOCYTŮ • Detoxifikace ‒ SER (steroidy, barbituráty, polyaromatické látky rozpustné v tucích atd., endo- a exotoxiny) ‒ Lysozomy (autofagie, degradace endocytovaných molekul) ‒ Peroxisomy • Metabolismus a deponování vitamínů a stopových prvků • Produkce žluči ‒ Recyklace žlučových kyselin (90%) ‒ 10% syntéza de novo ‒ konjugace nerozpustného (toxického) bilirubinu a glukuronové kyseliny na rozpustný (netoxický) komplex bilirubin- glukuronid ‒ SER ‒ hyperbilirubinemie (nekojugovaný/konjugovaný bilirubin) METABOLICKÁ AKTIVITA HEPATOCYTŮ • Mezibuněčný prostor mezi • endotelem sinusoid a hepatocyty – Spojení Dissého prostoru a lumen sinusoidů díky fenestrovaným endoteliálním buňkám – Hepatocyty v přímém kontaktu s plazmou (mikroklky) – Itovy buňky DISSEHO PROSTOR • Mezibuněčný prostor mezi • endotelem sinusoid a hepatocyty – Spojení Dissého prostoru a lumen sinusoidů díky fenestrovaným endoteliálním buňkám – Hepatocyty v přímém kontaktu s krevní plazmou (mikroklky) – Itovy buňky DISSEHO PROSTOR Joseph Disse (1852-1912) KUPFFEROVY BUŇKY • Jaterní makrofágy • Mononukleární fagocytární systém • Fagocytují cizí částice, poškozené erytrocyty, bakterie, ... DALŠÍ BUŇKY JATERNÍHO PARENCHYMU Karl Wilhelm Kupffer 1866 KUPFFEROVY BUŇKY ITOVY BUŇKY • Hvězdicovité (stelátní, perisinusoidové) buňky • Kupffer 1876 • Tukové kapénky (→ lipocyty) • Deponují vitamin A • Produkují jemné retikulární vazivo • Antigen prezentující buňky (lipidové antigeny) • Pericyty, myofibroblasty? DALŠÍ BUŇKY JATERNÍHO PARENCHYMU Toshio Ito 1951 ITOVY BUŇKY DALŠÍ BUŇKY JATERNÍHO PARENCHYMU doi.org/10.1007/s10620-006-9082-8 • Asociace s patologiemi (fibrotická onemocnění, nádory) MIKROPROSTŘEDÍ DISSÉHO PROSTORU MIKROPROSTŘEDÍ DISSÉHO PROSTORU ENTEROHEPATICKÝ OBĚH • Resorpce v terminální části ilea • Vena portae • Sinusoidy Hepatocyty • Žlučové kanálky • Intra a extrahepatální cesty • Duodenum Krevní pól Žlučový pól ENTEROHEPATICKÝ OBĚH Žlučové kanálky - mezibuněčný prostor mezi hepatocyty - 1-2m - nemají stěnu, ohraničené jen membránami hepatocytů - spojovací komplexy Heringovy kanálky - navazují na žlučové kanálky - jednoduchý dlaždicový epitel Interlobulární žlučovody - cholangiocyty - kubický nebo nízký cylindrický epitel + vazivo Lobární žlučovody - ductus hepaticus dexter et sinister - vysoký jednovrstevný cylindrický epitel - mucinózní žlázky Ductus hepaticus, ductus cysticus, ductus choledochus - sliznice - fibromuskulární vrstva - sfinkter INTRAHEPATÁLNÍ EXTRAHEPATÁLNÍ ŽLUČOVÉ CESTY INTRAHEPATÁLNÍ ŽLUČOVÉ CESTY http://alexandria.healthlibrary.ca/documents/notes/bom/unit_4/unit%204%202005/L- 39%202008%20%20histology%20of%20the%20pancreas.xml INTRAHEPATÁLNÍ ŽLUČOVÉ CESTY INTRAHEPATÁLNÍ ŽLUČOVÉ CESTY INTRAHEPATÁLNÍ ŽLUČOVÉ CESTY Centrální véna Cirkulobulární venula Portální arteriola Interlobulární žlučovod Heringův kanálek Žlučový kanálek HEPATOCYTYCHOLANGIOCYTY INTRAHEPATÁLNÍ ŽLUČOVÉ CESTY 4.2.1 POJA-L-3755+3756 Title: Ductules of Hering in liver (human) Description: Stain: Azan. (A) Survey and (B) detail of the transition of intercellular bile canaliculi (4) into the Hering canal (3) and subsequent bile ductules (2) that ends up in ducts in the periportal area. Note in (B) that the liver parenchymal cells turn into smaller cuboidal ductal cells. (1) Branch of portal vein. d. hepaticus communis + d. cysticus → d. choledochus papilla duodeni major m. sphincter ampullae hepatoduodenalis (Oddiho sfinkter) EXTRAHEPATÁLNÍ ŽLUČOVÉ CESTY DOI: 10.1007/s00534-010-0362-5· Sliznice - podélné řasy - jednovrstevný cylindrický epitel (cholangiocyty) - ve vazivu mucinózní žlázky a pohárkové buňky Fibromuskulární vrstva - hustá síť kolagenních a elastických vláken - leiomyocyty Modifikace žluči EXTRAHEPATÁLNÍ ŽLUČOVÉ CESTY Stěna silná 1-2mm - Sliznice - Svalová vrstva - Seróza/adventicie Sliznice - slizniční řasy - 20-50m jednovrstevný cylindrický epitel s mikroklky - četné spojovací komplexy - lamina propria mucosae - řídké kolagenní vazivo s mucinózními tuboalveolárními žlázkami - lamina muscularis mucosae chybí Svalová vrstva (Muscularis propria) - prostorová síť hladkých svalových buněk, - elastická vlákna Seróza - mohutná vrstva subserózního vaziva (l. propria serosae) ŽLUČNÍK (VESICA FELLEA) Koncentrace žluči - Sekrece žluči játry – cca 0,8-1l denně - Cholecystokinin (enteroendokrinní buňky) - Objem žlučníku 15-60 ml - Resorpce vody ŽLUČNÍK (VESICA FELLEA) ŽLUČNÍK (VESICA FELLEA) ŽLUČNÍK (VESICA FELLEA) mucosa muscularis propria serosa ŽLUČNÍK (VESICA FELLEA) ŽLUČNÍK (VESICA FELLEA) http://luminaryvisuals.comhttp://luminaryvisuals.com PŘESTÁVKA • Složená, čistě serózní tuboalveolární žláza • Exokrinní i endokrinní charakter – pankreatický acinus – Langerhansovy ostrůvky • Hlavní vývod (Wirsungův) ústí do Vaterské papily jako společný žlučový a pankreatický vývod • Vazivové pouzdro z hustého kolagenního vaziva • Septa – krevní cévy, inervace a interlobulární vývody SLINIVKA BŘIŠNÍ (PANCREAS) • Epiteliální buňky pyramidového tvaru • Pankreatické trávicí enzymy • Vsunuté vývody • Serózní buňky acinů – Polarizované sekreční buňky – Bazofilní – Apikální část – Golgi a zymogenní granula – Microklky – Spojovací komplexy • Centroacinózní buňky – Centrálně umístěné jádro, dlaždicový charakter – Navazují na vsunuté vývody PANKREATICKÝ ACINUS PANKREATICKÝ ACINUS PANKREATICKÝ ACINUS PANKREATICKÝ ACINUS 5 m • Centroacinózní buňky • Vsunuté vývody – jednovrstevný plochý epitel + bazální membrána • Intralobulární a interlobulární vývody – jednovrstevný kubický – nízký cylindrický epitel • Hlavní pankreatické vývody – D. pancreaticus major – Wirsungi a D. pancreaticus accessorius – Santorini – vysoký, místy vrstevnatý cylindrický epitel a vrstva hustého kolagenního vaziva – intramurální mucinózní tubulózní žlázky, pohárkové buňky, EC buňky PANKREATICKÉ VÝVODY PANKREATICKÉ VÝVODY PANKREATICKÉ VÝVODY • cca 1000-2000 ml denně • alkalické pH (8.8), HCO3 - (epitel vsunutých vývodů) • mucin (epitel velkých vývodů) • Hydrolázy různého druhu – Trypsinogen – Chymotrypsinogen – Proelastáza – Karboxypeptidáza – Pankreatická lipáza – Amylázy – … 20 Trávicí enzymy Hormonální regulace (sekretin, cholecystokinin) + parasympatikus EXOKRINNÍ FUNKCE PANKREATU ENDOKRINNÍ FUNKCE PANKREATU Glukagon ▪ Spotřeba glykogenu v játrech a svalech ▪ Zvýšení hladiny krevní glukózy Insulin ▪ Zvýšení permeability buněčných membrán pro glukózu ▪ Oxidace glukózy v tkáních ▪ Snížení hladiny krevní glukózy ▪ Syntéza glykogenu v játrech a svalech Somatostatin ▪ Zastavuje uvolňování GIT hormonů Pankreatický polypeptid ▪ Autoregulace pankreatické sekrece ENDOKRINNÍ FUNKCE PANKREATU LANGERHANSOVY OSTRŮVKY • Skupiny světle zbarvených buněk • cca 1,5  106 • Tenké vazivové pouzdro • Trámce epiteliálních buněk • Sinusoidy • Obecné znaky APUD buněk A buňky: 20%, glukagon ◼ B buňky: 60-70%, insulin ◼ D buňky: minoritní, somatostatin ◼ PP buňky: minoritní, pankreatický polypeptid LANGERHANSOVY OSTRŮVKY LANGERHANSOVY OSTRŮVKY LANGERHANSOVY OSTRŮVKY INSULO-ACINÁRNÍ PORTÁLNÍ SYSTÉM DOI: 10.1007/978-90-481-9060-7_2 INSULO-ACINÁRNÍ PORTÁLNÍ SYSTÉM STRUČNÁ HISTORIE LÉČBY DIABETU Frederick M. Allen „starvation diet“ 1921 DM (I) Kachexie Ztráta zraku Ztráta končetin Renální selhání Srdeční selhání Smrt F.G. Banting, Ch. Best a Pes 408 1922 1923 STRUČNÁ HISTORIE LÉČBY DIABETU STRUČNÁ HISTORIE LÉČBY DIABETU Timeline indicating key genetic discoveries in the context of our understanding of the hormone insulin and its use therapeutically. STRUČNÁ HISTORIE LÉČBY DIABETU EMBRYONÁLNÍ VÝVOJ JATER A PANKREATU počátek 4. týdne • orofaryngová (stomodeoum) membrána • kloaková (proktodeum) membrána Přední střevo • primitivní farynx (→ a deriváty) • dolní cesty dýchací (→ laryngotracheální výchlipka) • játra a žlučové cesty (→ jaterní divertikulum) • pankreas (→ pankreatické výchlipky) • jícen a žaludek • proximální duodenum Střední střevo • distální duodenum, ileum, jejunum • caecum, appendix, colon ascendens, colon transversum (1/2-2/3) Zadní střevo • colon transversum (1/3-1/2), colon descendens, colon sigmoideum • rectum, anální kanál • část močového systému (výstelka močového měcháře, uretry) PRIMITIVNÍ STŘEVO VÝVOJ TRÁVICÍ TRUBICE VÝVOJ JATER A ŽLUČOVÝCH CEST • Výchlipka ventrální stěny embryonálního duodena – jaterní divertikulum • Pars hepatica (parenchym + ductus hepaticus) a pars cystica (ductus cysticus + žlučník) vytváří d. choledochus • Rychle proliferující buňky pronikají do septum transversum (mesodermální ploténka mezi perikardiální dutinou a žloutkovým vakem) a vrůstají do ventrálního mesenteria • Entoderm: jaterní trámce • Interakce mezi buňkami jaterních trámců a vv. omphalomesentericae indukují vznik jaterních sinusoid • Vazivo, Kupfferovy a hematopoetické buňky – z mesodermu septum transversum • Mesoderm na povrchu diferencuje ve viscerální peritoneum • 10. týden: - 10% těla - hematopoeze • 12. týden: produkce žluči VÝVOJ PANKREATU Pankreas • 4. týden • dvojí výchlipka kaudálního úseku předního střeva - pancreas dorsale - pancreas ventrale • rotace a růst • ductus pancreaticus (major et accesorius) – vývod ventrálního pankratu splývá s vývodem dorsálního pankreatu a dělí jej na proximální a distální část – proximální část dorsálního vývodu zaniká, případně přetrvává jako vedlejší vývod – vývod ventrálního pankreatu a distální část vývodu dorsálního pankreatu – hlavní vývod • pankreas je sekundárně retroperitoneální • Langerhansovy ostrůvky aktivní od 4. měsíce VÝVOJ PANKREATU VÝVOJ PANKREATU Retroperitoneální umístění pankreatu je sekundární VELKÉ SLINNÉ ŽLÁZY A JEJICH VÝVOJ OBECNÁ SLINNÁ ŽLÁZA https://doi.org/10.1038/s41536-020-00115-x • Serózní aciny • Serózní demiluny • Mucinózní tubuly • v některé literatuře mucinózní aciny/aciny mucinózního typu Mucinózní tubuly Serózní demiluny Serózní aciny Žíhaný vývod Hlavní vývod VELKÉ SLINNÉ ŽLÁZY GL. PAROTIS GL. PAROTIS GL. SUBMANDIBULARIS GL. SUBLINGUALIS PANCREASGL. PAROTIS GL. SUBMANDIBULARIS GL. SUBLINGUALIS VELKÉ SLINNÉ ŽLÁZY Gl. parotis • první (6. týden) • ektodermové pupeny koutků stomodea • proliferace solidních provazců • luminizace a vývoj acinů (10. týden) • vazivo - mesenchym VÝVOJ VELKÝCH SLINNÝCH ŽLÁZ Gl. submandibularis • konec 6. týdne • entodermové pupeny báze stomodea • proliferace solidních provazců paralelně s vyvíjejícím se jazykem • luminizace a vývoj acinů (12. týden) • vazivo – mesenchym • růst i po narození Gl. sublingualis • 8. týden • vícečetné entodermové pupeny v paralingválním žlábku • proliferace solidních provazců • luminizace a vývoj žlázového parenchymu • vazivo – mesenchym • 10-12 nezávislých vývodů VELKÉ SLINNÉ ŽLÁZY - VÝVOJ Gl. submandibularis Gl. parotis VÝVOJ VELKÝCH SLINNÝCH ŽLÁZ VÝVOJ VELKÝCH SLINNÝCH ŽLÁZ VÝVOJ VELKÝCH SLINNÝCH ŽLÁZ VÝVOJ VELKÝCH SLINNÝCH ŽLÁZ VÝVOJ VELKÝCH SLINNÝCH ŽLÁZ Další čtení: Neurographics 2015 July/August; 5(4):167–177; www.neurographics.org Děkuji za pozornost Otázky? Komentáře? pvanhara@med.muni.cz