Hematologické malignity Doc. RNDr. Sabina Ševčíková, PhD. Babákova myelomová skupina Ústav patologické fyziologie LF MU Důležité pojmy • Incidence je počet nových případů onemocnění za určité časové období (nejčastěji za rok) vztažený na populační jednotku (nejčastěji 100.000 obyvatel) • Prevalence je počet pacientů s daným onemocněním v určitém okamžiku. U onkologických onemocnění je to počet žijících pacientů (i vyléčených), u kterých byl diagnostikován daný typ nádoru. • Celkové přežití - doba od diagnózy nebo zahájení léčby Důležité pojmy • Remise je vymizení všech známek onemocnění včetně normalizace laboratorních hodnot a nálezu na zobrazovacích vyšetření v odpovědi na léčbu. • Kompletní remise – vymizení známek nádoru v odpovědi na léčbu. • Relaps – vrácení nemoci. Dosažení remise ještě nemusí být úplné vyléčení. Přetrvávají ložiska nádorových buněk, mohou být zdrojem relapsu. • Částečná (parciální) remise je pokles počtu nádorových buněk o nejméně 50 %, zejména u leukemií. https://www.linkos.cz/slovnicek Minimální residuální choroba - MRD • Malé množství nádorových buněk, které nejsou zničeny léčbou (10-6) • Tyto buňky znovu proliferují – rezistence na léčbu • Nový komponent detekce kompletní odpovědi • MRD negativita – spojená s lepším OS Paiva et al, 2008; Rawston et al., 2013 MRD Diagnosis Treatment Clinical remission Relapse Persistence Cure MRD DETECTION MRD MRD • Klonální expanze, diverzifikace a klonální selekce • Přítomnost mnoha klonů, i nedetekovatelných při diagnóze • Různá odpověď na léčbu • Změna léčby Klonální evoluce nádorů Clonal tides Nádorová onemocnění krvetvorby Leukémie Lymfomy Mnohočetný myelom Nádorová onemocnění krvetvorby Leukémie Lymfomy Mnohočetný myelom • Z řečtiny – leukos-bílý, hemos-krev • Příznaky známy již v době Hippokrata (asi 460 - 370 př. nl.) • 1847- R. Wirchow pojmenoval leukemia • „Omnis cellula e cellula“ Leukémie Leukémie • Heterogenní skupina onemocnění • Nejčastější nádory u dětí • Leukemické buňky ztrácí schopnost diferenciace, vysoký proliferační potenciál • 2 populace buněk v těle - zralé buňky a nezralé buňky = blasty Klinické příznaky • Erytropénie – anémie • Trombocytopenie – krvácivost • Leukocytopenie – náchylnost k infekcím Prognóza leukemií Morfologie - stádium vývoje Chromosomální aberace Vysoký věk – horší prognóza B buňky-horší prognóza Léčba leukemií • Indukce – léčba s cílem navodit kompletní remisi • Konsolidace – opakování indukční léčby u pacienta, který se dostal do kompletní remise • Udržovací léčba – dlouhodobá nízkodávková léčba s cílem zabránit růstu residuálních nádorových buněk • Radiace, chemoterapie (kombinace) Po chemoterapii následuje • Biopsie kostní dřeně • Pokud víc než 5-10 % blastů- další léčba • Transplantace kostní dřeně Rozdělení leukémií Akutní Chronické Myeloidní Lymfoidní Rozdělení leukémií Akutní Chronické Myeloidní Lymfoidní Akutní leukémie • velice rychlý nárůst nezralých buněk • kostní dřeň potom nestíhá ‘vyrobit’ zdravé buňky • leukemické buňky se dostanou do krve a napadají další orgány (i CNS) • nutná rychlá léčba – „medical emergency“ • nejčastější u dětí Chronické leukémie • Nárůst buněk relativně zralých, ale abnormálních • Trvá měsíce i roky • Někdy není nutná léčba ihned (na rozdíl od akutních leukémií) • Většinou u starších lidí ALL – častější u dětí AML – častější u starších lidí CLL – nejčastější leukemie dospělého věku CML – postihuje především dospělé Hematopoéza Lymfoidní leukemie Myeloidní leukemie Rizikové faktory pro rozvoj leukémií • Ionizující záření • chemické látky – benzen a aromatické uhlovodíky, cytostatika, alkylační činidla a další karcinogeny • některé syndromy: Downův (trisomie 21), Klinefelterův (47, XXY) • viry – HTLV-1 působí vznik leukémie z T-buněk u dospělých • Často po léčbě jiných malignit – sekundární leukémie Akutní myeloidní leukemie AML Akutní myeloidní leukemie AML • Únava, horečka, snadná tvorba modřin, krvácivost • Akumulace blastů v kostní dřeni (> 20 %), selhání kostní dřeně • Blasty v periferní krvi • Zástava diferenciaci na nějakém stupni • Nejčastější leukemie u dospělých nad 65 let (80 %) • Zhruba 20 000 nově diagnostikovaných pacientů za rok • 1,3/100 000 do 65 let, 12,5/100 000 nad 65 let Auerovy tyčky • Typický znak pro AML • V cytoplazmě myeloblastů • Negativní prognostický faktor • Abnormální fúzí primárních granul • Pojmenovány podle amerického fyziologa Johna Auera v roce 1905 Prognóza AML Morfologie Chromosomální aberace Věk při diagnóze Počet leukocytů při diagnóze FAB klasifikace Klasifikace AML • 8 subtypů • Podle morfologie a cytochemie FAB-French American British • Podle molekul, morfologie, klinikyWHO klasifikace Subtype FAB Type Morphology Cytogenetic Abnl AML w/o maturation M0 no azurophil granules AML M1 few Aeur rods del(5); del(7); +8 AML w/ differentiation M2 maturation beyond promyelocytes; Auer rods t(8:21) t(6:9) Acute Promyelocytic Leukemia M3 hypergranular promyelocytes; Auer rods t(15:17) Acute Myelomonocytic Leukemia M4 > 20% monocytes; monocytoid cells in blood inv(16) del(16) t(16:16) t(4:11) Acute Monocytic Leukemia M5 monoblastic; promonocytic t(9:11) t(10:11) Acute Erythroleukemia M6 predominance of erythroblasts; dyserythropoiesis Acute Megakaryocytic Leukemia M7 dry' aspirate; biopsy dysplastic with blasts Classification of AML FAB klasifikace WHO klasifikace Swerdlow 2016 Přežití mladých a starších AML pacientů • Horní graf ukazuje přežití mladých (<60 let) pacientů s AML od roku 1970 • Dolní graf přežití starších pacientů s AML od roku 1970 • Kantarjian et al 2015 - MD Anderson Akutní promyelocytární leukémie APL nejmalignější lidská leukémie APL - léčba APL • Akumulace promyelocytů (vývoj stadium granulocytů) • M3 klasifikace podle FAB • Nutná urychlená léčba • Pro diagnózu nutná detekce t(15;17) PML-RARα • Medián při diagnóze je 40 roků, riziko je stejné pro celý život • 1957 - subtyp leukemie • 1970 - identifikace translokace - Dr. J. Rowley Molekulární podstata APL • RARα – receptor pro all-trans kyselinu retinovou • PML – gen promyelocytární leukemie • Translokace t(15;17) – reciproká translokace APL léčba Crespo-Solis 2016 APL přežití Chen 2011 Akutní lymfoidní leukemie - ALL Akutní lymfoidní leukemie - ALL • Maligní transformací a proliferací lymfoidního progenitoru v kostní dřeni, periferní krvi a extramedulárních oblastech • 80 % ALL u dětí • Incidence 1,6/100 000 (USA) • 2016 - 6590 nově diagnostikovaných případů, 1400 úmrtí • Bimodální distribuce incidence – děti (4 roky) a dospělí (50 let) • U dětí přežití 90 %, ale jen 30-40 % dospělých dosáhne dlouhodobé remise Etiologie ALL • Významná korelace s Downovým syndromem, Fanconiho anemií, Bloomovým syndromem, Ataxia Telangiectasia and Nijmegen breakdown syndrome • Ionizující radiace, pesticidy, kouření • Viry - Epstein-Barr a HIV • Ale u zdravých velice často de novo • Chromozomové aberace t(12;21), t(1;19), t(9;22) a aberace v MLL – nejsou dostatečné k rozvoji ALL • Indukce (vinkristin, kortikosteroidy, antracyklin) • Transplantace kostní dřeně • Nebo • Konsolidace • Udržovací léčba – 2-3 roky Léčba ALL Terwilliger 2017 Chronická myeloidní leukemie CML Chronická myeloidní leukemie CML První nádor spojený se specifickou aberací translokace mezi chromozomy 9 a 22 Filadelfský chromozom • 1960 – Peter Nowell a David Hungerford popsali abnormální chromozom u CML • První genetická podstata nádorů • 1972 - Příčina nebo konsekvence? Janet Rowley – t(9,22) CML • 1. nádor spojený se specifickou aberací • Philadelphia chromosome • 1972 popsána translokace t(9;22) (Rowley) • 1983 popsána kináza abl na chromozomu 9 (Heisterkamp) • 1984 popsána oblast bcr na chromozomu 22 (Groffen) • 1990 bcr-abl důvod CML (Daley) • Bcr-abl- abnormální tyrosin kináza (Lugo, 1990) Progrese CML CML • Incidence 1-2/100 000 • 15 % nově diagnostikovaných pacientů s leukémií • 9000 nových případů v USA/rok, 1000 zemře (od zavedení léku Gleevac je roční mortalita 1-2 %) • Prevalence – 25 000 (2000), 150 000 (2022) CML léčba • Do 2000 – hydroxyurea, IFNa • Transplantace kostní dřeně kurativní, ale velká mortalita Gleevec (1993) Novartis • Imatinib mesylate • Aktivní proti koloniím CML (Druker 1996) • O 2 roky později klinická studie, 31 pacientů, 98 % odpověď na léčbu • Studie fáze III – 16 zemí, 177 center, 1100 pacientů- všichni pacienti na Gleevec • Přežití 95 %, přežití 65 % v blastické krizi (8 let) • Molekulární pozitivita bcr-abl je stále problém – leukemické buňky přežívají – nebezpečí relapsu Současná léčba CML • Imatinib (Gleevec) • Dasatinib (Sprycel) • Nilotinib (Tasigna) • Bosutinib (Bosulif) • Ponatinib (Iclusig) • Asciminib (Scemblix) Schváleny FDA Současná léčba CML • Imatinib – poslední dobou i generika • Dasatinib • 350 krát účinnější než imatinib • Inhibice i Src dráhy • 5-leté přežití podobné jako imatinib • Nilotinib • Strukturní analog imatinibu, ale lépe se váže • 5-letý přežití lepší než imatinib • Bosutinib - Src/Abl inhibitor • Pro resistentní pacienty na předchozí léčbu CML diagnóza • 50 % pacientů asymptomatických • Anemie, zvětšení sleziny, únava, malátnost, snížení váhy • Cytogenetika – potvrzení aberace • 100 % pacientů bcr-abl, ale můžou být i jiné přidružené aberace (trisomie 8, …) • Aspirát kostní dřeně Chronická lymfocytární leukemie - CLL Chronická lymfocytární leukemie - CLL • 30% všech leukemií • Nejčastější typ leukémie v západních zemích • Klonální expanze B buněk – CD5 pozitivních, v krvi, kostní dřeni, lymfatických uzlinách a slezině • Častější u mužů (1.7:1) • Incidence 4.1/100 000 • Medián věku při diagnóze 67 let Hallek 2019 Etiologie CLL • Genetika • Viry (EBV, HIV) • Radiace • Chemikálie • Kouření CLL genetické změny • Primární změna v multipotentních hematopoetických kmenových buněk • Delece 13q, delece 11q, trizomie chromozomu 12 • Del(13q14) primární změna – 55% případů • Del(11q) - 25 % pacientů – delece 11q23- gen ATM – snížené OS • Trizomie 12- 10-20 % pacientů • Del(17q) – 5-8 % pacientů – resistence k chemoterapii Diagnóza CLL • Krevní obraz, krevní nátěr, imunofenotypizace • Více než 5000 B buněk/μl v periferní krvi • Klonalita pomocí flowcytometrie •Delece a nebo mutace TP53 •IGHV mutace •Sérový B2 mikroglobulin •Vysoký věk (>65 let) Rizikové faktory CLL Léčba CLL • Chlorambucil – alkylační činidlo • Purinová analoga – fludarabin, pentostatin, cladribin • Monoklonální protilátka – antiCD20 (rituximab) • Ibrutinib – inhibitor bruton tyrosin kinázy, FDA schváleno • Venetoclax – inhibitor BCL2, FDA schváleno Léčba CLL CLL Nádorová onemocnění krvetvorby Leukémie Lymfomy Mnohočetný myelom Lymfomy • maligní proliferace lymfatické tkáně (uzliny) – buňky lymfoidní řady (B,T) • Solidní nádor krevních buněk • 1832 popsány Dr. Hodgkinem • Nejčastější nádory krve • 5,3 % všech nádorů • šíření do dalších uzlin a lymfatické tkáně orgánů • dle histologie - Hodgkinův (častější u mužů) • - non-Hodgkinovy lymfomy B, T, NK Lymfomy • difúzní velkobuněčný B-lymfom (30 %) • folikulární lymfom (22 %) • MALT-lymfom (8 %) • chronická B-lymfatická leukémie/lymfocytární lymfom (7 %) • lymfom z plášťové zóny = mantle cell lymphoma (6 %) Nejčastější lymfomy: • úbytek hmotnosti (10 % / půl roku), • subfebrilie / febrilie, noční pocení Všechny maligní lymfomy se mohou prezentovat jako tzv. B příznaky: Hodgkinovy lymfomy • Nebolestivé zvětšení uzlin (krční, axilární) • Horečka, svědění, pocení, malátnost, únava, pokles hmotnosti; • splenomegalie • kašel, dušnost • výpotek, infiltrace parenchymatózních orgánů, skeletu (při pokročilém postižení). • Etiologie neznámá – genetika, HIV, EBV • Mezi 20-30 lety, prudce nahoru po 50 Hodgkinovy lymfomy •typ I s převahou lymfocytů (málo ReedSternberg buněk, hodně lymfocytů; nejlepší prognóza) (5 %) •typ II nodulárně-sklerotický (nodulární ložiska, buňky (retikulární, lymfocyty, histiocyty) v kolagenních vláknech (70 %) •typ III smíšený (20–25 %) •typ IV klasický, málo lymfocytů (ReedSternberg buňky zmnoženy; nejhorší prognóza) (1 %) Reed-Sternberg buňky – abnormálně velké lymfocyty, charakteristické pro lymfomy, mnohojaderné Hodgkinův lymfom Hodgkinův lymfom Non-hodgkinovy lymfomy • Heterogenní skupina nádorů (cca 40 typů) • Vycházejí většinou z mízních uzlin, které se v dětském věku rychle lokálně šíří a metastázují. • Při diagnóze mají dvě třetiny nemocných pokročilá stadia nemoci. • U dětí vysoce maligní nádory – velmi intenzivní chemo – léčba úspěšná v cca 80 % případů • U dospělých – středně maligní Myelodysplastické syndromy MDS Myelodysplastické syndromy MDS • Heterogenní skupina myeloidních onemocnění charakterizovaná cytopenií v periferní krvi a zvýšeným rizikem transformace do sekundární AML • Incidence 3-4/100 000 (USA) • Prevalence roste s věkem • Diagnóza: aspirát kostní dřeně nebo biopsie • Stratifikace: analýza periferní cytopenie, procento blastů v kostní dřeni, cytogenetická analýza Cytogenetická klasifikace MDS • Mutace v TP53, RUNX1, ASXL1, JAK2, and RAS genech jsou spojeny s výrazně kratším OS po allo transplantaci kostní dřeně • Mutace v TP53 mají výrazně negativní účinek Přežití pacientů s MDS v závislosti na mutaci TP53 Montelban-Bravo, 2018 Nádorová onemocnění krvetvorby Leukémie Lymfomy Mnohočetný myelom Mnohočetný myelom MM • Druhé nejčastější krevní nádorové onemocnění • 10 % hematologických malignit • Věk při diagnóze 65 let • Incidence 4/100 000 • Častější u mužů • Patogeneze několikastupňová Hájek, 2012 Anderson, 2011 Patogeneze MM – několikastupňový proces MGUS • monoklonální gamapatie nejasného významu • Postupná kumulace genetických změn v plazmatických buňkách (PB) – maligní transformace • kostní dřeň infiltrovaná <10 % maligními PB • 15 % lidí s MGUS prograduje do MM • 1 % riziko progrese do MM každý rok • Incidence 3 % populace nad 50 let (roste s věkem) MM • Infiltrace kostní dřeně maligními plazmatickými buňkami • Kostní léze • Přítomnost mnoklonálního imunoglobulinu (M-Ig) v séru a/nebo moči Plazmocelulární leukémie PCL • Ztráta závislosti PB na mikroprostředí kostní dřeně – migrace do periferní krve • > 20 % cirkulujících PB a jejich absolutní počet vyšší než 2x109/l v periferní krvi • Incidence 4/ 10 000 000 • Transformace z MM – 21 měsíců • Velice špatná prognóza (2-3 měsíce) Zdravá kostní dřeň MM kostní dřeň www.pathologyatlas.com Projevy MM 1) útlum kostní dřeně: anemie, pokles imunity, krvácivé projevy 2) Narušení kostí: bolest, samovolné zlomeniny 3) Tvorba defektních imunoglobulinů: hyperviskozita, pokles imunity Diagnóza MM Poměrně obtížná (bolest, slabost, nevýkonnost, opakované infekce, únavový syndrom – časté příznaky „běžných“ onemocnění) 1) Počet myelomových buněk v kostní dřeni 2) Přítomnost abnormální bílkoviny v krvi/moči 3) Typické změny na kostech Léčba MM tohle jsme vyzkoušeli…. Hájek, 2012 Anderson, 2011 Léčba MM …a tohle používáme • Chemoterapie • Transplantace kostní dřeně • Imunomodulační léky • Inhibitory proteasomu Hájek, 2012 Anderson, 2011 Prognóza MM • Neléčení pacienti přežívají 14 měsíců • Standardní terapie 3-4 roky • Transplantace 6-7 let • Nové léky 5-leté přežití pro cca 80 % pacientů Hájek, 2012 Možnosti léčby MM IMIDs (imunomodulační léky) Proteasomové inhibitory • 1953- Chemie Grünenthal • 1957- distribuce • Sedativum, hypnotikum • Proti ranní nevolnosti u těhotných žen • Těžký teratogen • Nebyl dostatečně otestován – jen na krysách • 10 000 dětí takto narozených - 40 % dětí přežilo • FDA - Dr. Francis Kelsey – nepovolila užití thalidomidu v USA Thalidomid – první IMID White House Archive Dr. Francis Kelsey (1914-2015) Thalidomidové děti ….dnes Thalidomid – pokračování…. • 1964 – Jason Sheskin – pacient s leprou a těžkými komplikacemi • 1993- Judah Folkman – angiogeneze, solidní nádory ale i hematologické • 1994 – refrakterní MM pacient – thalidomid – klinická studie 1/3 pacientů odpověď • 2006 – FDA – léčba MM • Nepříjemné vedlejší účinky - neuropatie Sedlaříková, 2012 Možnosti léčby MM IMIDs (imunomodulační léky) Proteasomové inhibitory Proteazomové inhibitory • Proteasom – proteolytický komplex pro degradaci ubikvitinovaných proteinů • MM buňky produkují velké množství proteinů – inhibice proteasomu vede k hromadění proteinů v buňce a apoptóze • Bortezomib – první lék na této bázi schválený pro léčbu MM Přežívání pacientů s hematoonkologickými onemocněními Incidence a přežití Celková zátěž novotvary mízní a krvetvorné tkáně v České republice V roce 2016 bylo v ČR nově diagnostikováno 4 422 pacientů s novotvarem mízní nebo krvetvorné tkáně. V roce 2016 zemřelo v ČR 2 079 osob v souvislosti s novotvarem mízní nebo krvetvorné tkáně. Celkem k 31. 12. 2016 v ČR žilo 33 805 osob s novotvarem mízní nebo krvetvorné tkáně nebo s minulostí tohoto onemocnění. 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Incidence 4 118 4 342 4 346 4 375 4 410 4 514 4 662 4 422 Mortalita 1 985 1 969 2 084 1 974 1 931 1 938 1 901 2 079 Prevalence 25 052 26 407 27 600 28 851 30 060 31 360 32 753 33 805 +0,4 % +0,1 % +4,1 % Novotvary mízní nebo krvetvorné tkáně v ČR Průměrná meziroční změna 2012–2016 Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR 0 10 20 30 40 50 60 19941995199619971998199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016 Incidence (tedy počet nově zjištěných onemocnění) novotvarů mízní a krvetvorné tkáně v České republice setrvale roste (výjimkou je rok 2016). V roce 2016 bylo v ČR nově diagnostikováno 4 422 onemocnění, což je 41,9 na 100 000 osob. Mortalita na novotvary mízní a krvetvorné tkáně (tedy počet zemřelých) v České republice stagnuje. V roce 2016 v ČR zemřelo na novotvary mízní a krvetvorné tkáně 2 079 osob, což je 19,7 na 100 000 osob. Prevalence (tedy počet žijících osob s onemocněním nebo jeho historií k 31. 12. daného roku) novotvarů mízní a krvetvorné tkáně v České republice výrazně roste. K 31. 12. 2016 žilo v ČR 33 805 osob s tímto onemocněním, což je 320,0 na 100 000 osob. Trendy incidence, mortality a prevalence novotvarů mízní a krvetvorné tkáněHrubá incidence a mortalita – počet na 100 000 osob Početna100000osob Vývoj prevalence – počet žijících pacientů s nádorem nebo jeho anamnézou na 100 000 osob 0 50 100 150 200 250 300 350 19941995199619971998199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016 Početžijícíchsnádoremna100000osob Prevalence 320,0 Incidence 41,9 Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR Mortalita 19,7 Incidence novotvarů v České republice v letech (průměr 2012–2016) nemelanomový kožní ZN (C44) ZN tlustého střeva a konečníku (C18–C20) ZN prsu (C50) u žen ZN prostaty (C61) ZN průdušnice, průdušky a plíce (C33, C34) ZN ledviny (C64) zhoubný melanom kůže (C43) ZN močového měchýře (C67) ZN slinivky břišní (C25) ZN dělohy (C54, C55) ZN dutiny ústní a hltanu (C00–C14) ZN žaludku (C16) non-Hodgkinův lymfom (C82–C86) ZN štítné žlázy (C73) ZN vaječníku (C56) ZN jater a intrahepatálních žlučových cest (C22) ZN hrdla děložního (C53) ZN žlučníku a žlučových cest (C23, C24) ZN mozku, míchy a jiných částí CNS (C70–C72) jiné leukémie (C91–C95) chronická lymfocytární leukemie (C91.1) ZN jícnu (C15) mnohočetný myelom (C90) ZN hrtanu (C32) ZN varlete (C62) ZN pojivových a měk. tkání a perif. nervů (C47, C49) Hodgkinův lymfom (C81) ostatní zhoubné novotvary novotvary in situ (D00–D09) novotvary nezhoubné a neznámého chování (D10–D36, D37–D48) Počet nově diagnostikovaných novotvarů ročně muži ženy Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR A to je vše…. Děkuji za pozornost