Adobe Systems Patofyziologie kardiovaskulárního systému I Metabolismus myokardu Ischemická choroba srdeční www.globalpost.com 1 Adobe Systems A:\LI9-2.GIF 2 Adobe Systems 3 Adobe Systems Adobe Systems Adobe Systems 6 Adobe Systems A:\LIO12-16.GIF 7 Adobe Systems 8 Adobe Systems Adobe Systems Prof. Anna Vašků 10 Adobe Systems 8 Adobe Systems Adobe Systems 13 Adobe Systems 14 Adobe Systems 15 Adobe Systems 16 Adobe Systems A:\LIO12-17.GIF 17 Hypertrofie myokardu Grafika1 18 Adobe Systems 1 19 Adobe Systems Mechanotransdukce ̶= proces vnímání mechanických sil srdeční buňkou a následné fyziologické odpovědi na tuto stimulaci. ̶Hypertrofie a zásahy ovlivňující hypertrofii srdeční mohou měnit i normální adaptaci srdce na zátěž a mechanotransdukci. 20 Adobe Systems C:\Dokumenty\HFTAVI4_soubory\0.gif Domluva a synergie signálních kaskád aktivovaných během mechanotransdukce kalmodulin kalcineurin kalmodulinová kináza II =Mechanická zátěž 21 Adobe Systems Figure 2 Mechanism of environmental exposure mediated cardiovascular outcome. A.Air pollution induces release of cytokines and chemokines, causing inflammatory cellular recruitment and local inflammation and cyclical systemic impact through the vasculature. B.Inflammatory and oxidative stress induces atherosclerotic processes. Ingestion of particulate matter activates macrophages, induces reactive oxygen species, monocyte adhesion molecules and accumulation of monocytes on endothelial layer, foam cell transformation. Subsequently, endothelial cell dysfunction and smooth muscle cell proliferation take place. TNF, tumor necrosis factor; iNOS, inducible nitric oxide synthase; NO-, nitric oxide, O2-, superoxide; ONOO-, peroxynitrile; ICAM-1 Intercellular adhesion molecule 1; VCAM-1, Vascular cell adhesion molecule 1; eNOS, endothelial nitric oxide synthase. C.Exposure to environmental pollutants causes oxidative stress and inflammation, which triggers onset of, or exacerbates cardiovascular disease process at any stage of progression. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012 Jul;15(4):323-9 22 Adobe Systems An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is nihms-498563-f0001.jpg Epigenetické modifikace nukleosomálních histonů a DNA, které regulují expresi genů. Histonové modifikace kompaktně svinutého heterochromatinu nebo relaxovaného transkripčně aktivního chromatinu. H, histone; K, lysine; me, methylation; me3, trimethylation; ac, acetylation; DNA methylation silencing the gene; meCpG, methylated Cytosine in Cytosine-Guanine dinucleotide sequences within the DNA. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012 Jul;15(4):323-9. 23 Adobe Systems http://www.biochemsoctrans.org/bst/041/0789/bst0410789a02.gif Acetylační a metylační modifikace H3K9 regulují expresi srdečních genů. Signály srdečního stresu indukují patologickou hypertrofii prostřednictvím ztráty transkripční represe modulované SIRT6 (=histon acetyláza), kterou zajišťují geny pod vlivem IGF (insulin-like growth factor) (A, i) nebo prostřednictvím reaktivace fetálních genů a myokardiálních genů odpovídajících na stres (modulováno KDM4A =histon demetyláza (A, ii). Trimetylace H3K9me3 pomocí Suv39h1 (=metyl transferáza) a následná represe genů buněčného cyklu udržuje postmitotický fenotyp zralých srdečních kardiomyocytů (B). Biochemical Society Transactions (2013) 41, (789–796) (Printed in Great Britain) 24 Adobe Systems Metabolismus Figure 24.3 Prof. Anna Vašků 25 Adobe Systems Metabolismus srdce ̶Srdce konzumuje všechny substráty, jejichž hladina v krvi je dostatečné vysoká. ̶Novorozenci – preferují aerobní glykolýzu, protože volníé mastné kyseliny s dlouhým řetězcem (vysoký obsah v mateřském mléce) potřebují na myelinizaci NS ̶Zdraví dospělí preferují lipidy jako zdroj energie (nejvyšší energetická výtěžnost) ̶Dospělí s ischemickou chorobou srdeční – možná je pouze anaerobní glykolýza s tkáňovou podporou mašinérie HIF (¯ATP) ̶Dospělí s DM – převaha lipidů, nedostatek cukrů, také ketony; v případě postižení koronárních cév opět jen anaerobní glykolýza ̶Pacienty se srdečním selháním – toxické efekty metabolismu cukrů i tuků 26 Adobe Systems Zánět a plaky V plakách byl prokázán vyšší obsah Th1 buněk a také vyšší exprese příslušných cytokinů jako IFN-γ. Uvolněním IFN-γ Th1 buňky qzvyšují fragilitu fibrózní čepičky. qzvyšují také trombogenní potenciál plaku qpovolávají a aktivují makrofágy qredukují syntézu kolagenu qzvyšují obsah matrix metaloproteináz Prozánětlivé signály jako γ-interferon (Th1 buňky) zhoršují schopnost hladkých svalových buněk (SMC) syntetizovat nový kolagen, který je potřeba pro opravu a udržování extracelulární matrix fibrózní čepičky. Matrix metaloproteinázy, významně regulované prozánětlivými mediátory, silně přispívají k likvidaci intersticiálního kolagenu, což oslabuje fibrózní čepičku a zvyšuje pravděpodobnost její ruptury. ̶ Current Cardiology Reports September 2017, 19:84 27 Adobe Systems https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs11886-017-0896-0/MediaObjects/11886_2017 _896_Fig1_HTML.gif Ruptura a eroze plaku u akutního srdečního selhání Current Cardiology Reports September 2017, 19:84 28 Adobe Systems Zánět a plaky Zánět se patogeneticky účastní při rozvoji akutního koronárního syndromu (ACS). Dva hlavní mechanismy při rozvoji ACS qruptura fibrózní čepičky plaku, která způsobuje fatální IM (vyšší stupeň zánětu), a qpovrchová eroze intimy (nižší stupeň zánětu) Tloušťka fibrózní čepičky ≈ 60 to 70 μm. Current Cardiology Reports September 2017, 19:84 29 Adobe Systems Zánět a plaky Hlavním rysem ACS je dysregulace získané imunity ̶Abnormality subpopulací CD4+helper T-buněk jsou asi u poloviny pacientů s ACS asociovány se zhoršenou prognózou, zejména u pacientů s diabetes mellitus. ̶Subpopulace CD4+CD28null T-buněk má qZvýšenou odolnost vůči apoptóze qProzánětlivé vlastnosti (zvýšená produkce IFN-γ a TNF-α), silně asociované s ACS; qCD4+CD28null T-buňky jsou přítomny zejména u nálezů nestabilní anginy pectoris s rupturou Nerovnováha v imunitních mechanismech může přispívat k destabilizaci plaku jako jeden z nejdůležitějších faktorů Current Cardiology Reports September 2017, 19:84 30 Adobe Systems Zánět a plaky ̶Th17 buňky jsou charakterizovány expresí rozdílného transkripčního faktoru (retinoid-related orphan receptor, ROR-γt) a produkcí cytokinu Il-17. ̶IL-17 je zřejmě proaterogenní. Zvýšení počtu buněk Th17 a zvýšená exprese asociovaných cytokinů (IL-17, IL-21 a IL-23) byly popsány v aterosklerotických lezích karotických arterií a opět byly asociovány s progresí lézí a vulnerabilitou plaků. Current Cardiology Reports September 2017, 19:84 31 Adobe Systems Ischemická choroba srdeční ̶Je onemocnění způsobené nerovnováhou mezi krevním zásobením myokardu (průtokem) a jeho energetickými požadavky. ̶Redukce koronárního průtoku je ve vztahu k progresivní ateroskleróze se stupňující se okluzí koronárních arterií. Koronární průtok dále klesá v důsledku vazospazmu, trombózy nebo cirkulačních změn vedoucích k hypoperfúzi. 32 Adobe Systems Koronární průtok ̶Závisí na tlakovém rozdílu mezi aortálním diastolickým tlakem a tlakem v levé síni. Během systoly je koronární průtok redukován, především pro Venturiho efekty na koronárních vstupech a pro kompresi intramuskulárních arterií během kontrakce srdečních komor. 33 Adobe Systems Faktory redukující koronární průtok ̶Snížený diastolický tlak v aortě ̶Zvýšený intraventrikulární tlak a kontrakce myokardu ̶Stenóza koronárních arterií (fixovaná koronární stenóza, akutní změna plaky-ruptura, hemoragie), trombóza, vazokonstrikce) ̶Stenóza a regurgitace aortální chlopně ̶Zvýšený tlak v pravé síni 34 Adobe Systems Rozvoj aterosklerózy ̶Iniciace ̶Zánět ̶Tvorba fibrózní čepičky ̶Ruptura plaku ̶Trombóza 35 Adobe Systems Funkční endotel ̶Konstantní převaha dazodilatace ̶Antiadhezivní stav (NO, PGI2) ̶Konstantní lokální antikoagulační a fibrinolytický stav (nárůst AT III, proteinu C, proteinu S, tPA, PAI-1) 36 Adobe Systems Příčiny endoteliální dysfunkce ̶Modifikace LDL (oxidace, glykace, tvorba imunních komplexů) ̶Exprese adhezivních molekul ̶Uvolnění cytokinů (atrakce a migrace prozánětlivých buněk do subendoteliálního prostoru ̶Protrombotický fenotyp dysfunkčního endotelu 37 Adobe Systems „Response-to-Retention“ model aterogeneze ÒAterogeneza je iniciována fokální retencí ApoB na molekulách subendoteliální matrix, zvláště na proteoglykanech. ÒAdherované lipoproteiny jsou modifikovány(zvláště agregací a oxidací), což vede k maladaptivní zánětlivé odpovědi. Do subendoteliálního prostoru vstupují monocyty, diferencují se na makrofágy a fagocytují adherované a modifikované lipoproteiny. Stávají se pěnovými buňkami. Vytvářejí tukové proužky a společně s T-lymfocyty, mastocyty a dalšími buňkami udržují zánětlivou reakci. Proces se akceleruje dalšími lipoproteiny, které vstupují do cévní stěny. ÒDo intimy podle vlivem prozánětlivého milieu (cytokiny) migrují hladké svalové buňky a produkují fibrózní čepičku (kolagen), což je zřejmě maladaptivní remodelující odpověď cevní stěny na poškození. 38 Adobe Systems „Response-to-Retention“ model of atherogenesis ̶ ̶Uvolnění cytokinů (platelet-derived growth factor a transforming growth factor-β (TGF-β) z monocytů, makrofágů a poškozených endoteliálních buněk podporuje další akumulaci makrofágů a migraci a proliferaci hladkých svalových buněk. ̶Během progrese procesu se objevují lokální nekrotické léze s mrtvými makrofágy. V těchto lezích se akumuluje extracelulární debris, krystaly cholesterolu, proteázy a protrombogenní materiál. To vede k ztenčení fibrózní čepičky, její erozi, ruptuře plaku a rozvoji akutní cévní příhody (MI, cévní mozková příhoda). 39 Adobe Systems http://www.gaheart.com/assets/images/fibrous_combo.jpg http://www.gaheart.com/assets/images/rupture_combo.jpg http://www.gaheart.com/assets/images/normal_combo.jpg http://www.gaheart.com/assets/images/block_combo.jpg Průřez normální cévou Stabilní angina pectoris Nestabilní angina pectoris Infarkt myokardu 40 Adobe Systems File:Endo dysfunction Athero.PNG 41 Adobe Systems Ischémie myokardu ÒDeplece adenosin trifosfátu (ATP) a jiných vysoce energetických fosfátů v důsledku přepojení metabolismu na anaerobní glykolýzu. Kontraktilita postižena během 60 s. ÒDeplece ATP vede ke: snížené relaxaci myofilament, depleci glykogenu, poruchám iontové rovnováhy a otoku buněk. 42 Adobe Systems Graphic Prof. Anna Vašků 43 Adobe Systems Myocardial ischemia ÒNevertheless, these effects can be reversed and normal myocyte contractile function restored if the duration of ischemia is sufficiently brief (generally considered to be less than 20 min of severe ischemia). ÒIf the ischemia is prolonged, irreversible injury will develop, which is characterized by damage and/or disruption of the myocyte sarcolemmal membrane. ÒPlasma membrane damage leads to loss of osmotic balance and the leakage of cellular metabolites into the extracellular space. ÒDamage to the mitochondrial membranes compromises the cell's ability to generate ATP upon reperfusion, as well as results in release of mitochondrial proteins that can directly stimulate the apoptotic cell death pathway. ÒDisruption of lysosomal membranes is especially dire, as this can lead to the release of degradative enzymes capable of digesting essentially all cellular constituents, invariably leading to cellular necrosis. 44 Adobe Systems Akutní ischémie myokardu ̶Indukuje rychlý nárůst (10 min) cirkulující glukózy, laktátu, glutaminu, glycinu, glycerolu, fenylalaninu tyrosinu a fosfoetanolaminu; pokles látek obsahujích cholin a triacylglycerolů, změny podílu celkových, esterifikovaných a neesterifikovaných mastných kyselin. Kreatin se zvyšuje za dvě hodiny od začátku ischémie. 45 Adobe Systems C:\Users\prof. Vasku\Pictures\HIF\HIF.jpg Prof. Anna Vašků 46 Adobe Systems Buněčná smrt indukovaná ischémií/ reperfúzí ̶Počet kardiomyocytů se během ischémie snižuje nekrózou i apoptózou. ̶Nedávno byla definována i tzv. nekroptóza jako “programovaná nekróza během ischémie/ reperfúze“. 47 Adobe Systems Homeostáza kalcia v myocytech ̶Ztráta myocytární kalciové homeostázy má za následek buněčné změny, které predisponují myocyt k irreverzibilnímu poškození. ̶Přetížení mitochondrií kalciem vede ke změně mitochondriální permeability (MPT), což je stresová odpověď , kdy dochází k otevření pórů s vysokou vodivostí na vnitřní mitochondriální membráně . To povede k aktivaci apoptózy a aktivaci četných intracelulárních degradačních enzymů, schopných poškodit buněčné struktury a navodit buněčnou smrt (fosfolipázy, proteázy a endonukleázy). Aktivace fosfolipáz povede k poškození buněčných membrán, porušení osmotických rovnováh mezi extra - a intracelulárním prostředním včetně nerovnováhy iontové a k uvolnění lysozomálních enzymů do cytoplasmy. 48 Adobe Systems Příčiny a konsekvence iontové nerovnováhy během ischémie. Ischémie má za následek přerušení aerobní glykolýzy a přepnutí na anaerobní metabolismus, což vede k buněčné i tkáňové acidóze (laktát). Akumulace intracelulárního H+ stimuluje NHE s následnou akumulací intracelulárního Na+. Ta stimuluje reverzní aktivitu NCX, což vede k akumulaci intracelulárního Ca2+. Pokud je ischémie dlouhodobější, vytváří se intracelulární přetížení Ca2+, což vede k aktivaci degradačních enzymů (tj. proteáz, fosfolipáz a endonukleáz)a ke zvýšení mitochondriální permeability (MPT) a ke smrti kardiomyocytu. NHE, Na+/H+ exchanger; NCX, Na+/Ca2+ exchanger; MPT, mitochondrial permeability transition. Adam J. Perricone , Richard S. Vander Heide Novel therapeutic strategies for ischemic heart disease Pharmacol Res. 2014 Nov;89:36-45. 49 Adobe Systems Metabolism srdce v ischemických podmínkách Pokles β-oxidace MK Nárůst anaerobní glykolýzy Nárůst laktátu Pokles zásob glykogenu Prof. Anna Vašků 50 Adobe Systems Nemoc koronárních arterií (CAD) ̶Multifaktoriální etiologie, časté rizikové faktory ̶Neovlivnitelné: genetika, epigenetika, věk, pohlaví, rasa, rodinná anamnéza, nízký socioekonomicky status (?) ̶Ovlivnitelné: celkový cholesterol, kouření, diabetes mellitus, hypertenze, životní styl ̶Existují ale i pacienti s CAD bez těchto rizikových faktorů. 51 Adobe Systems S25798-13-t25 52 Adobe Systems Akutní a chronická ischemická choroba srdeční ÒAkutní koronární syndrom – obecně se vztahuje k nestabilní angině pectoris s rizikem rozvoje IM ÒStabilní angina pectoris – bolest na hrudníku během fyzické aktivity ÒNestabilní angina pectoris – bolest na hrudníku v klidových podmínkách ÒPrinzmetalova angina pectoris – bolest na hrudníku vyvolaná spasmy koronárních arterií (ateroskleroticky postižených) 53 Adobe Systems S25798-13-f53 Vztahy mezi stavem koronárních arterií a klinickým syndromem Prof. Anna Vašků Adobe Systems Ischemická kardiomyopatie ̶Onemocnění vzniká na základě vážné koronární aterosklerózy, která postihuje všechny velké koronární cévy. Cévní zásobení myocytů je tak neadekvátní, že vede ke ztrátě myocytů, které jsou více či méně nahrazovány vazivem (srdeční fibróza). Někdy se rozvíjí excentrická hypertrofie. Srdce se stává zvýšeně poddajné (diastolická dysfunkce), což vede až k jeho dilataci (2-3x větší). Vysoká úmrtnost na srdeční selhání. ̶ 55 Adobe Systems Infarkt myokardu ̶Klinické příznaky: ̶Bolest, anginózní po cvičení. Rychlý nástup v klidových podmínkách, několik hodin. Intenzita bolesti osciluje, ve 20% nepřítomna („tichý“ IM, zejména u diabetiků a starších jedinců) ̶Aktivace vegetativního NS: pocení, nausea, zvracení, únava, neklid, ̶Pacienti jsou bledí, šedí, zpocení ̶Sinusová tachykardie (= aktivace sympatiku) ̶Lehká horečka (do 38°C) během prvních 5 dnů 56 Adobe Systems Diagnostika IM Alespoň dva příznaky přítomny: ÒTypická bolest na hrudníku ÒOdpovídající změny na EKG ÒNárůst srdečních biomarkerů Ò 57 Adobe Systems S25798-13-f60 MI Signs on ECG Q wave, ST elevation, T wave inversion 58 Adobe Systems S25798-13-f61 Infarkt myokardu na EKG Adobe Systems S25798-13-t29 Prof. Anna Vašků 60 Adobe Systems Srdeční biomarkery Srdeční biomarkery 2 61 Adobe Systems http://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/cardiology/acute-myocardial-infar ction/images/amifig3_large.jpg Adobe Systems Srdeční biomarkery 3 Jiné markery akutního koronárního syndromu Adobe Systems Příznaky IM Akutní IM má unikátní individuální průběh. Příznaky od žádných až po náhlou srdeční smrt. Bezpříznakoví pacienti častěji diabetici ÒBolest na hrudníku se popisuje jako pocit tlaku nebo plnosti nebo zvukových fenoménů ve střední části hrudníku ÒIradiace bolesti do zubů, ramene, paže nebo zad ÒDyspnoe nebo pocit krácení dechu ÒDyskomfort v oblasti nadbřišku s nauzeou nebo zvracením ÒPocení ÒSynkopa ÒPostižení kognitivních funkcí bez jiné příčiny Objevuje se kdykoli během dne dle typu (sova, skřivan) 64 Adobe Systems Infarkt myokardu ̶Patogeneza: ̶Okluzivní intrakoronární trombus – v 90% transmurálních infarktů ̶Vazospazmus – na podkladě koronární aterosklerózy nebo bez ní, možné asociace s agregací destiček ̶Embolizace- z levostranné nástěnné trombózy, vegetativní endokarditidy nebo paradoxními emboly z pravé strany srdce při persistujícím foramen ovale. 65 Adobe Systems Infarkt myokardu - typy ̶Transmurální infarkt – postihuje celou tloušťku levé komory od endokardu k epikardu, obvykle na přední a zadní stěně a v septu, s extenzí do pravé komory v 15-30% případů. Izolované infarkty pravé komory a pravé síně jsou extrémně vzácné. ̶Subendokardiální infarkt – multifokální oblasti nekrózy do1/3 až poloviny tloušťky stěny zevnitř (subendokardiálně). Nevede ke stejným projevům jako transmurální infarkt. 66 img017 67 Adobe Systems Previous Next Last space Index Text img018 68 Adobe Systems Patofyziologie IM ÒZávažnost záleží na třech faktorech ÒPoloha okluze v koronární arterii, ÒTrvání okluze ÒPřítomnost či nepřítomnost otevřeného kolaterálního řečiště. Čím je okluze bližší aortě, tím větší masa myokardu je ohrožena ischémií až nekrózou. Čím je větší rozsah poškození, tím je větší riziko smrti, protože srdce je ohroženo selháním jako pumpy. Čas podporuje rozvoj irreverzibilních změn distálně od okluze. STEMI (=„MI with ST elevation“) je obvykle výsledkem kompletní koronární oklue po prasknutí plaky. Nejčastěji navazuje na rupturu plaky, která uzavírala více než 50% průsvitu cévy. NSTEMI (= „MI without ST-elevation“) je obvykle asociována s rupturou plaky, která uzavírala méně než 50% průsvitu cévy. Vyšší časná mortalita u STEMI, mortalita po roce už vyrovnaná. Ò 69 Adobe Systems Děkuji za pozornost black_and_white http://www.kociciblogisek.estranky.cz/img/mid/44/funny_cat_pictures_pc_3-1-.jpg 70