https://www.youtube.com/watch?v=q9EbaIOSSzk CNS a pohlaví CNS a pohlaví - muži mají větší mozek než ženy (i po korekci na velikost těla) – cca o 10% - platí pro všechny věkové kategorie - ženy více bílé hmoty (multitasking), muži šedé (task focus) Rozdíly – anatomie (velikost, počet buněk, morfologie buněk …) - konektivita - myelinizace - neurotransmise - chování (emoce, strach, nálady …) - učení a paměť - prevalence chorob - imunita - vliv pohlavních hormonů, genů na pohlavních chromozómech Anatomie SDN-POA - oblast důležitá pro projevy sexuálního chování, mateřského chování … - pro dimorfismus – klíčová produkce testosteronu z varlat v perinatálním období „kritické období“ do 10 dnů po porodu u krys (ne vliv testosteronu na velikost SDNPOA v pozdějším věku) - u krys – produkce testosteronu – dvě maxima - 18. den embrya a těsně po porodu - podobně testosteron produkován i v embryonálním vývoji u lidí - P450 aromatáza – konverze testosteronu na estradiol - injekce 1mg testosteronu 4-denním samičkám u myší – mírné zvětšení SDN-POA i v dospělosti (pokud denně v tomto období tak stejná velikost v dospělosti jako u samečků), lze i injekcí estradiolu (perinatálni kastrace opak) - neurony – samčí více synapsí - i astrocyty dimorfismus v té oblasti – větší množství výbežků u samců - důležitým efektorem estradiolu je zvýšení produkce PGE2 - více neuronů umírá v této oblasti ranně-postnatálně u samiček - „ženský mozek“ tedy přednastaven (bez testosteronu) - KO myši pro ER a aromatázu – poruchy maskulinizace - ale i role AR v maskulinizaci některých oblastí mozku důležitá Estrogeny Jaderné a membránové receptory (ERα, ERβ, GPR-30) Genomická signalizace: - mouse cerebral cortex - ER-regulované procesy Příklady negenomické signalizace: - Akt – regulace přežívání - Moesin – motilita, migrace - FAK – regulace motility a migrace, tvorba pseudopodií, tvorba a zánik synapsí a regulace morfologie (přes regulace dynamiky aktinu) Androgeny Membránové receptory: - GPCR6A - AR - SHBGR - růst axonů - regenerace axonů Epigenetika - rozdílná acetylace/metylace histonů v promotorech ER a aromatázy v POA oblasti - rozdílná exprese ER u samečků a samiček (i v jiných částech mozku) - i až do dospělosti - inhibice HDAC v „kritickém období“ – redukce maskulinizace - celkově nižší metylace v ER promotorech u samiček (i site/sex-specific metylace) - pohlavní hormony – vliv na aktivitu metyláz, … - samečci bez mateřské péče – nižší projevy mužského sexuálního chování v dospělosti – vliv na metylaci promotoru ER Neurosteroidy - syntéza v mozku z cirkulujících steroidů – genomická, negenomická signální dráha - lipofilní – průchod přes BBB Neurosteroidy - modulátory excitability – modulace aktivity (+ i -) GABA - NMDAR (učení a paměť) Myelinizace - efekt pohlavních hormonů na gliové buňky - progesteron – podpora proliferace oligodendrocytů, produkce myelinu a proteinových složek myelinu - progesteron, estradiol, testosteron – podpora proliferace Schwannových buněk - neuroprotekce – podpora re-myelinizace Konektivita - rozdílná aktivita komunikace mezi hemisférami během menstruačního cyklu - pohlavní hormony - vliv na konektivitu mezi různými částmi mozku Imunita ženy - silnější imunitní reakce - větší odolnost k infekcím, parazitům - vyšší titry protilátek ale – častěji autoimunitní choroby - symptomy se často mění v těhotenství, nebo s měnícími se hladinami hormonů Pohlavní hormony – imunomodulační funkce - estradiol – posilující účinek na imunitu vs. testosteron - některé imunitu-modulující geny i na pohl. chr. pohlaví – rozdíly v množství mikroglií a imunomodulátorů v některých oblastech CNS Krysy – samci – infekce E.coli den P4 – vliv na učení a paměť v dospělosti (ne v P30) - samice - infekce E.coli den P4 – žádný efekt (ani v P30) - tedy rozdíly v imunitě už od narození – reaktivita mikroglií a astrocytů - muži obecně citlivější na „early-life challenges“ (více neuronů hipokampu umírá u samců po časném odebrání od matky) Mozek novorozenců – rozdíly v množství glií a produkci chemokinů - během dospívání se rozdíly mění - ale i v dospělosti ženy v hippokampu více mikroglií Nádory mozku - muži – vyší výskyt nádorových onemocnění mozku (původem z glií a neuronů) - vyšší výskyt u mužů je nezávislý na věku, stupni dospělosti … - platí i pro sekundární nádory mozku - u některých typů mozkových nádorů – rozdíly v incidenci jen u určitých subtypů - glioblastom - medulloblastom - … … a tedy rozdílné „mechanismy“ tumorigeneze u mužů a žen zde? - muži i často horší prognóza než ženy (meduloblastom, gliomy …) - platí i pro metastázy melanomu a karcinomu plic Možné důvody - rozdíly v metabolismu, imunitě, mikroprostředí, … - rozdíly v epigenetických modifikacích - opět vlivy hormonů a genů z pohlavních chromozómů p53 – 25% samiček (embryí) myší s KO p53 – umírá – neural tube defects - overexprese prodlužuje život samečkům Drozofil (u samiček spíše opak) - u samečku s KO p53 častější tumorigeneze astrocytů Rb – rozdíly v aktivitě u astrocytů dle pohlaví – rozdílná frekvence tumorigeneze mezi pohlavími u KO myší Alzheimer - častější u žen - i transgenní myší modely AD – časnější a větší patologické změny u samic - akumulace Aβ, horší výsledky v cognitive a behavioral testech… - protektivní úloha estrogenů – ale klesá po menopauze - ženy s AD nižší hladina estrogenů než kontroly - ovarektomie u myší – akumulace Aβ (reverze dodáním E2) - ale ne u všech kmenů (vliv genet. pozadí) - podporují expresi a aktivitu α-sekretáz → ok štěpení APP - podpora clearence Aβ - studie kde HRT po menopauze protektivní úloha (ale zde i kontroverze) - zdá se že i testosteron má protektivní úlohu (muži s AD – nižší testosteron) - korelace s Aβ Estrogeny – neuroprotekce – zlepšují paměť (regulace LTP, denzity synapsí …) - antiapoptotické - inhibice akumulace Aβ a hyperfosforylace tau Androgeny – neuroprotekce – podpora růstu a regenerace axonů - antiapoptotické (záleží na oblasti – hippokamp x striatum) - inhibice akumulace Aβ (regulace APP štěpení, clearence) - regulace LTP, denzity synapsí … - nádory prostaty – antiandrogenní terapie – zvýšení Aβ - některé účinky dány přeměnou na estradiol aromatázou - některé nikoli (KO myši pro aromatázu) - muži – andropauza – pozvolná – pokles testosteronu cca o 2% ročně Alzheimer Parkinson - častěji u mužů - estrogeny – protekce nigrostriatálních neuronů – genomická dráha - negenomická dráha (aktivace Akt) - v časných stádiích zmírnění příznaků - modulace aktivity dopaminových receptorů, TH, transportérů … - brzký pokles hladiny – zvýšené riziko vzniku PD - ale rozdíly v embryonálních DA-neuronech myších samců a samic (morfologie, aktivita, počet) ještě před vlivem pohlavních hormonů - přímý vliv exprese genu Sry na expresi TH enzymu v substantia nigra - redukce TH-exprimujících neuronů v substantia nigra u KO Sry myší Autismus - častěji u mužů - několik teorií – extreme male brain, vliv X. chr, Y chr., … Alkohol - atrofie neuronů v určitých oblastech mozku u alkoholiků - zdá se že u žen atrofie větší - u žen k projevům stejných příznaků alkoholismu jako u mužů asi stačí kratší období zvýšeného příjmu alkoholu CMP - častější u mužů, u žen ale větší poškození - opět hormony i geny z pohlavních chromozomů - rozdílná citlivost k hypoxii u některých neuronů mužů a žen --------------------------------------------------------------------------------------------------------- Ale nejen choroby – např. dyslexie 4x častější u chlapců než u dívek Spánek - muži a ženy spí jinak (ženy spí subjektivně „hůře“) - ženy chodí spát dříve (do menopauzy) - ženy – změny v kvalitě spánku během menstruačního cyklu (EEG, …) - některé studie naznačují pozitivní vliv HRT na spánek po menopauze - i studie na myších - akutní expozice estrogenům – myši spí kratší dobu Emoce - rozdílná aktivita různých oblastí mozku u mužů a žen Mark Gungor – „Tale of two brains“ https://www.youtube.com/watch?v=3XjUFYxSxDk Hormony vs. geny FGC model - Sry – na Y chr. - determinace vývoje varlat XY – varlata XY-Sry – ovaria XX – ovaria XXSry – varlata Závislost – u samic rychleji navozena (XX nezávisle na Sry) Agresivita – samci agresivnější než samičky (ale odstupňovaná – tedy vliv obou faktorů) - už ve stádiu blastocysty – samčí embrya více buněk Geny na pohl chr. - glucose-6 phosphate dehydrogenase (G6PD) - hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1 (HPRT1) - X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) - Rozdílná exprese těchto genů již ve stádiu blastocysty mezi samičkami a samečky - Rozdílný metabolismus samčích a samičích embryí