Úvod do chemoinformatiky
Radka Svobodová
04.10.20242
Proč nahrazovat nebo doplňovat experiment
výpočtem?
• Vyhneme se práci s toxickými, výbušnými a radioaktivními látkami
• Můžeme pracovat i s nestabilními látkami
• Ušetříme náklady za chemikálie a za realizaci experimentu
• Ušetříme čas experimentálním chemikům :-)
• ...
04.10.20243
Chemoinformatika
„Chemoinformatika využívá informatických a
algoritmických přístupů pro řešení chemických
problémů. Převážně se zaměřuje na získání
informací z databází malých nebo středně velkých
molekul (léků, organických látek, ...).“
Vzniká v devadesátých létech dvacátého století.
Rozvoj spojen s dostupností velkého množství dat o
molekulách léků apod. a s potřebami
farmaceutického průmyslu
04.10.20244
Bioinformatika
„Bioinformatika je aplikací statistických a výpočetních
metod v oblasti molekulové biologie a genetiky.
Převážně se specializuje na zpracování dat z
databází biomolekul (sekvence DNA, RNA a
proteinů).“
Vzniká v osmdesátých létech dvacátého století.
Rozvoj spojen s dostupností nadkritického množství
dat o biomolekulách.
Specializace:
• Strukturní bioinformatika
• Sekvenční bioinformatika, NGS
.
04.10.20245
Jak zapsat molekulu v počítači?
• Zjistit, které informace molekulu popisují
• Zapsat je do počítače
04.10.20246
Které informace popisují molekulu?
Počty atomů?
04.10.20247
Které informace popisují molekulu?
Počty atomů? Málo
Počty atomů a umístění vazeb?
04.10.20248
Které informace popisují molekulu?
Počty atomů? Málo
Počty atomů a umístění vazeb? Lepší
Počty atomů, umístění vazeb a poloha atomů v prostoru? Ano
04.10.20249
Model molekuly pro počítačové zpracování
Atomy:
Body v prostoru
U každého uveden chemický symbol prvku
Vazby:
Dvojice atomů, které jsou vázány
Násobnost vazby
04.10.202410
Zápis molekuly v počítači
První tři čísla jsou x, y a z souřadnice
atomů
Počet
vazeb
První atom je uhlíkPočet
atomů
První vazba je
mezi atomy 1
a 2 a jde o
dvojnou vazbu
11
Kvízová otázka:
Nakresli tuto
molekulu.
Jak se daná
molekula
jmenuje?
04.10.2024
Databáze malých (organických) molekul
> 1 miliard struktur malých molekul
▪ Experimentální struktury
▪ Predikované struktury
04.10.2024
DrugBank – ukázka databáze léků
04.10.2024
DrugBank – ukázka databáze léků
PubChem – ukázka databáze organických molekul
04.10.2024
PubChem – ukázka databáze organických molekul
04.10.2024
Ligand Expo – ukázka databáze ligandů
04.10.2024
Ligand Expo – ukázka databáze ligandů
04.10.202419
Vizualizace malé molekuly v počítači
Drátový model:
Kalotový model (CPK):
Tyčinkový model:
Tyčinky a kuličky:
Databáze biomakromolekul (hlavně proteiny)
> 200 tisíc experimentálních struktur
> 200 millionů predikovaných struktur
Protein Data Bank – zdroje dat
21
10% NMR
spektroskopie
1% kryo-elektronová
mikroskopie
89% Rentgenová
krystalografie
...
ATOM 46 C GLY A 70 51.536 23.360 40.507
ATOM 47 O GLY A 70 50.947 22.279 40.325
ATOM 48 N ILE A 71 50.965 24.532 40.270
ATOM 49 CA ILE A 71 49.595 24.644 39.786
...
3D struktura
Protein Data Bank
22
> 200 000 biomacromolecular structures
04.10.2024
Protein Data Bank – ukázka databáze proteinů
04.10.2024
Protein Data Bank – ukázka databáze proteinů
04.10.2024
AlphaFold algoritmus
Structure
prediction
challenge 2020:
AlphaFold2
wins
04.10.2024
AlphaFold DB
> 200 milionů proteinových struktur
04.10.202427
Vizualizace biomolekuly v počítači
Cartoon model: Schématický model:
04.10.202428
Chemoinformatika – hlavní oblasti
• Podobnostní vyhledávání v databázích
• Výpočty a aplikace deskriptorů
• QSAR / QSPR
• Vytváření a aplikace virtuálních knihoven
molekul
• Virtuální screening
04.10.202429
Proces návrhu a vývoje léku
Uvedení nového léku na trh stojí v průměru 900 milionů dolarů a trvá
více než 10 let.
Farmaceutické společnosti často zkoumají a testují 10 000 – 30 000
rozličných látek předtím, než je jedna z nich úspěšně uvedena na
trh.
Látky jsou nejdříve navrženy v základním výzkumu.
Poté musí projít předklinickými a klinickými zkouškami.
Většina nepostoupí dále, ale ty, které postoupí, mohou nabídnout
šanci na kvalitnější život pacientů.
04.10.202430
Proces návrhu a vývoje léků
Návrh nových molekul
léků a výběr nejvhodnějších
Preklinické
testy (bakterie,
tkáňové kultury, zvířata)
Klinické
testy (pacienti)
> 10 000 molekul
~ 250 molekul
~ 5 mol.
1 nový lék na trhu
5-7let
Chemoinformatika je klíčová
při výběru nejvhodnějších kandidátů. Umožňuje totiž
predikci vlastností nově navržených molekul léků.
Nejdražšíčást
(miliardydolarů)
Čím sofistikovanější je výběr
nejvhodnějších kandidátů, tím
efektivnější a levnější
je celý proces.
04.10.202431
Návrh léku (drug design)
Známé
léky
Nově
navržené
léky
04.10.202432
Návrh léku (drug design)
04.10.202433
Návrh léku (drug design)
Na základě několika známých molekul
léků můžeme vytvořit (ručně nebo
automaticky) rozsáhlé sady molekul.
Tyto sady se nazývají virtuální knihovny a
obsahují desetiticíce, staticíce i miliony
molekul.
Několik z molekul ve virtuální knihovně
může být velmi účinnými léky.
Ale které to jsou ???
04.10.202434
Jak zjistit, která z navržených molekul je lékem?
Navržené molekuly existují jen na papíře nebo v počítači a nebyly zatím
syntetizovány.
Nemáme tedy naměřeny jejich fyzikální a chemické vlastnosti ani nevíme nic
o jejich aktivitě.
Jak tedy určit, která z nich bude vhodným lékem?
Máme dvě možnosti:
a) Molekuly synetizovat a jejich vlastnosti i aktivitu změřit.
b) Vlastnosti i aktivitu molekul odhadnout (predikovat) na základě jejich
struktury.
Chemoinformatika
04.10.202435
Orgranizace výuky
Přednáška + praktická cvičení
Prosím, noste si notebooky
Občas nepovinné úkoly – možnost získat procenta navíc
Ukončení předmětu:
Písemka
• Teoretické otázky
• Příklady a cvičení
Povoleny všechny materiály
04.10.202436
Orgranizace výuky 2
Klasifikace:
<100%, 90%>: A
(90%, 80%>: B
(80%, 70%>: C
(70%, 60%>: D
(60%, 50%>: E
(50%, 0%>: F
04.10.202437
Osnova výuky
• Struktura molekuly (2D, 3D)
• Databáze molekul
• Deskriptory
• Podobnost molekul
• Podobnostní vyhledávání v databázích
• QSAR / QSPR
• 3D QSAR
04.10.202438
Osnova výuky
• Struktura molekuly (2D, 3D)
• Databáze molekul
• Deskriptory
• Podobnost molekul
• Podobnostní vyhledávání v databázích
• QSAR / QSPR
• 3D QSAR
Děkuji za pozornost