Karcinogeneze Mgr. Jan Kučera, Ph.D. 150663@mail.muni.cz Co to je rakovina? Rakovina je onemocnění, při kterém se některé buňky nekontrolovatelně množí a šíří do jiných částí těla. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Cancer Prekancerózy Hyperplázie Metaplázie Dysplázie Klasifikace z histologického hlediska rozlišujeme několik hlavních typů • Karcinom (80 – 90%, z epitelií) • Sarkom (pojivové tkáně) • Myelom (plazmatická buňka) • Leukémie • Lymfom • Melanom • Smíšené Klasifikace (TNM systém) Staging T-primární tumor: TX = nelze hodnotit, Tis = karcinom in situ, T0 = nádor není přítomen, T1 až T4 = popis rozsahu nádoru, jeho velikosti a/nebo vztahu k okolním strukturám N-regionální lymfatické uzliny: NX = nelze hodnotit, N0 = uzliny nejsou postiženy nádorem, N1 až N3 = popis postižení lymfatických uzlin a rozsah takového postižení M-vzdálené metastázy (90% příčin úmrtí!): MX = nelze hodnotit, M0 vzdálené metastázy nepřítomny, M1 vzdálené metastázy přítomny, může být upřesněn orgán, do kterého nádor metastazoval, např. M1pul = přítomny metastázy v plicích Grading je mikroskopické určení stupně diferencovanosti nádoru. Gx (nelze stanovit stupeň diferenciace) G1 (dobře diferencovaný nádor) G2 (středně diferencovaný nádor) G3 (málo diferencovaný nádor) G4 (nediferencovaný nádor) Grading https://ourworldindata.org/cancer#cancer-is-one-of-the-leading-causes-of-death Proč se zabývat rakovinou? https://ourworldindata.org/cancer#cancer-is-one-of-the-leading-causes-of-death Proč se zabývat rakovinou? https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(20)30026-5/fulltext cena rakovina v Evropě za jeden rok (2018) => 200 miliard € Total costs of cancer in Europe in 2018 (in € per capita, PPP-adjusted). https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(20)30026-5/fulltext Proč to stojí tolik peněz? Proč ještě není „lék na rakovinu“? • rakovina není to jedna nemoc (více než stovka nemocí) • velká variabilita a heterogenita i v rámci „stejné nemoci“ (i uvnitř nádoru) • vyvíjí se (léková rezistence) Rakovina není nový problém… https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30171-6/fulltext https://sajs.co.za/article/view/3566 https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0090924 Papyrus Edwina Smitha nejrozsáhlejší známý chirurgický text ze starověkého Egypta pocházející z doby kolem roku 1600 př. n. l (opis staršího díla 3000 př. n. l.) Hippokratés (460 – 370 př. n. l.) Hippokratovi je připisováno pojmenování "rakoviny" jako "karkinomu" (karcinomu), protože nádor vypadal jako krab ("karkinoma" je řecký výraz pro "kraba") https://www.medicalimages.com/stock-photo-four-humors-hippocratic-medicine-image23594555.html https://www.gavi.org/vaccineswork/funny-science-hippocratic-medicine-and-four-humours Co způsobuje rakovinu? https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1926/summary/ Lymfatická teorie Teorie blastemy Teorie traumatu Infekční teorie Teorie chronického podráždění Je rakovina nakažlivá? Je rakovina nakažlivá? https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vco.12060 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7345153/ https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199611143352004 https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2003.12.149?role=tab https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2764945/pdf/zpq17882.pdf https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1505892 Rakovina může být spojena s chromozomálními abnormalitami Theodor Boveri (1862 – 1915) https://pathsocjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/path.4410 „When I published the results of my experiments on the development of double-fertilized sea-urchin eggs in 1902, I added the suggestion that malignant tumors might be the result of a certain abnormal condition of the chromosomes, which may arise from multipolar mitosis...So I have carried on for a long time the kind of experiments I suggested, which are so far without success, but my conviction remains unshaken“ https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.4161/cbt.1.5.225 Poškození DNA - mutageny Mutace je změna v sekvenci DNA organismu. Mutace mohou vzniknout v důsledku chyb v replikaci DNA při dělení buněk, působením mutagenů nebo virovou infekcí. Zárodečné mutace (které se vyskytují ve vajíčkách a spermiích) se mohou přenášet na potomky, zatímco somatické mutace (které se vyskytují v tělesných buňkách) se nepřenášejí. https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer https://www.genome.gov/genetics-glossary/Mutation Genetické změny potenciálně vedoucí k rakovině Postupné hromadění mutací nebo „single catastrophic event“? https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3065307/ Rakovina je způsobena somaticky získanými bodovými mutacemi a chromozomálními přestavbami, o nichž se obvykle předpokládá, že se v průběhu času postupně hromadí ledaže… https://jackwestin.com/resources/mcat-content/control-of-gene-expression-in-eukaryotes/cancer-as-a-failure-of-normal-cellular-controls-oncogenes-tumor-suppressor-genes Onkogeny a tumor supresorové geny zpomalení/zastavení buněčného cyklu indukce apoptózy opravy DNA zrychlení/indukce buněčného cyklu inhibice apoptózy pravděpodobnost že za normálních získáte sadu mutací vedoucích k rakovině je velice nízká (je potřeba cca 5 mutací) (ale jen do doby, než máte první mutaci co zrychlí b. cyklus nebo zastaví opravy DNA) => Genetická nestabilita Proto-onkogeny Tumor supresorové geny https://www.nature.com/articles/s41580-021-00404-3/figures/1 Onkogeny Onkogen je mutovaný gen s potenciálem způsobit rakovinu. Předtím, než se gen stane mutovaným, nazývá se protoonkogen a má úlohu při regulaci dělení buněk. Rakovina může vzniknout, když je protoonkogen mutován, čímž se změní na onkogen a způsobí, že buňka začne dělit a množit se nekontrolovaně. Mutace jsou obvykle získané a stačí mutace v jednom z páru (dominantní efekt). https://www.genome.gov/genetics-glossary/Oncogene Mutace v tumor supresorových genech jsou často získané. Mutace v obou kopiích páru genů potlačujících nádory se mohou vyskytnout jako výsledek stárnutí, vlivu životního prostředí nebo obojího. Mutace může být také dědičná (např. retinoblastom, pRB). V těchto případech je mutace v jedné kopii páru genu předána od rodiče a je přítomna ve všech buňkách (germinální mutace). Mutace ve druhé kopii genu je získaná a obvykle se vyskytuje pouze v jediné buňce nebo v několika málo buňkách => Two-hit hypothesis (Knudson, 1971) Tumor supresorové geny https://www.genome.gov/genetics-glossary/Tumor-Suppressor-Gene https://theory.labster.com/heritable-cancer/ https://jnm.snmjournals.org/content/49/Suppl_2/24S https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5852963/pdf/41389_2018_Article_34.pdf Nádorová buňka https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(00)81683-9 • růst bez přítomnosti růstových faktorů • neschopnost odpovídat na signály pro ukončení růstu • omezená citlivost vůči indukci programované buněčné smrti • stimulace růstu krevních kapilár zásobujících nádor • schopnost šířit se do vzdálených tkání • neomezená schopnost dělení (nenaráží na Hayflickův limit) koncept tzv. "klíčových znaků rakoviny" byl poprvé navržen výzkumníky Douglasem Hanahanem a Robertem Weinbergem v roce 2000 https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-95228-4_12 https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(00)81683-9 https://aacrjournals.org/view-large/figure/13775671/31fig1.jpeg Nádorové kmenové buňky (Cancer stem cells) https://www.nature.com/articles/nm.4409 subpopulace buněk nádoru zodpovědná za jeho vznik, rezistenci a rozvoj? https://www.nature.com/articles/s41568-022-00544-4/figures/1 https://www.nature.com/articles/s41392-023-01460-1 Angiogeneze https://www.nature.com/articles/s41392-020-0134-x Metastáze https://www.nature.com/articles/s41392-020-0134-x https://www.nature.com/articles/s41392-020-0134-x Rakovina a environmentální expozice Percival Pott (1714 – 1788) https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0738081X21002601 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0738081X21002601 Rakovina a environmentální expozice indukce karcinogeneze u králíka (vnitřní strana ucha potírána dehtem, první experimentální rakovina u zvířecího modelu, 1915) K. Yamagiwa a A. Fujinami https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijc.28005 https://www.researchgate.net/publication/259244349_Gist_of_Dr_Katsusaburo_Yamagiwa%27s_papers_entitled_Experimental_study_on_the_pathogenesis_of_epithel ial_tumors_I_to_VI_reports/figures?lo=1 https://monographs.iarc.who.int/agents-classified-by-the-iarc/ https://link.springer.com/article/10.1007/s12550-016-0265-7/figures/1https://monographs.iarc.who.int/agents-classified-by-the-iarc/ https://ntp.niehs.nih.gov/whatwestudy/assessments/cancer/criteria Chronický zánět asociovaný s rakovinou https://www.astro.org/Patient-Care-and-Research/Research/Professional-Development/Research-Primers/Tumor-Immune-Interactions https://www.nature.com/articles/nature01322 více než 20% malignit je asociováno s chronickým zánětem a infekcemi https://www.frontiersin.org/files/Articles/687631/fonc-11-687631-HTML/image_m/fonc-11-687631-t001.jpg Viry asociované s rakovinu https://www.cancer.org/cancer/risk-prevention/infections/infections-that-can-lead-to-cancer/viruses.html infikované buňky více hynou, je nutno je nahrazovat => více dělení + toxické produkty imunitního systému indukující mutace (Hepatitida C) integrace do genomu, produkty virových genů nepřímo ničící tumor supresorové geny (p53) (HPV) (transformace HPV je vzácná, záleží na subtypu, virovém loadu, stavu imunitního systému) často projev pouze v imunosuprimovaných jedincích (HHV-8) Léčba https://link.springer.com/article/10.1007/s11033-023-08809-3