Zdravotní fakta koronavirové krize Prof. MUDr. Vojtěch Thon, Ph.D. vojtech.thon@recetox.muni.cz RECETOX 31. 10. 2024 Orchestrace a klíč k imunitní regulaci ΓΝΩΘΙ ΣΕΑΥΤΟΝ Kombinace faktorů podmiňujících vznik autoimunitních chorob GENETIKA IMUNITA HORMONY PROSTŘEDÍ VÝŽIVA Imunitní regulace a dysregulace Dokáže vytvořit obranu i proti tomu, s čím se nikdy nesetkal. IMUNITNÍ SYSTÉM Reaguje na nebezpečí. („danger“) IMUNITNÍ SYSTÉM Imunitní odpověď • a) Vrozená • b) Získaná (adaptivní) Protivirová imunitní odpověď Imunologie - Vývoj poznání Vývoj poznání Nobelova cena v r. 1960 Získaná imunitní tolerance Sir Peter Brian Medawar Sir Frank Macfarlane Burnet Regulace Zakázané klony Sir Frank Macfarlane Burnet 1957 Frank MacFarlane Burnet, c.1960 State Library of Victoria, 49345074 Austrálie Centrální tolerance Centrální tolerance Negativní selekce Abbas AK et al. Cellular and Molecular Immunology, 2022 Centrální tolerance Funkční typy T-lymfocytů Fig. 1 J Allergy Clin Immunol. 2009; 123(5): 977–985 zánětlivá onemocnění Th17 hypersenzitivita I. typu (alergie) Th2 Regulační T-lymfocyty Regulace - Klíč k pokladům imunity Slizniční imunitní systém (MALT) Russell MW, Mestecky J. Front. Immunol., 17 August 2022 Volume 13 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.957107 Imunitní sytém • Asociovaný se sliznicemi – tj. slizniční imunita (MALT) •Periferní lymfatické orgány – tj. systémová imunita Klíč imunitní odpovědi Regulace Sterilita (slizniční bariéry) (vnitřní orgány) Klíč imunitní odpovědi • Slizniční imunita – Regulace • Systémová imunita – Sterilita Klíč imunitní odpovědi • Slizniční imunita – Regulace • Systémová imunita – Sterilita Sliznice nejsou sterilní. Mikrobiom – Metabolom - Proteom Sliznice Protilátky •Sekreční IgA Buněčná imunita Fáze imunitní odpovědi •Induktivní •Aktivační •Efektorová Dráhy produkce IgA CD28 IL2CD4+ T cell ICOS DC IL2IL4 IL2 IL6 IL10 BCR CD40CD40LG BCR signaling pathway B2 cell B1 cell Lamina propria DC Lamina propria stroma cell APRIL BAFF B1 cell Class switch recombination Somatic hypermutation B cell proliferation Class switch recombination Somatic hypermutation IgA+ B cell IgA+ Plasmablast IgA+ B cell IL4 Peyer’s patch AICDA AICDA TACI APRIL BAFF Retinoic Acid IL6 IL10 TACI TACI TGFβ Inductive site M cell Epithelial cell Isolated lymphoid follicles Antigen Bacteria Antigen IgA IgA+ Plasmablast Lamina propria stroma cell IL15R CCR9 MHC ITGA4 ITGA4 CCR9 CCL28 CXCL12 Vascular System Terminal B cell differentiation IgA+ Plasma Cell High endothelial venules Homing Recirculation IL6 IL10 IL5 sIgA Gut Lumen Effector Site Lamina propria pIgR Leukocyte transendothelial migration CXCR4 CCL25 IL5 TGFβ BCMA BAFFR TGFβ IL5 TCR BCR BCR ICOSLG CCR10 IL15 MADCAM-1 BCR P < 1e-5 1e-5 < P < 1e-3 0.01 < P < 0.05 1e-3 < P < 0.01 0.05 ≤ P Significance Level LTβR MAP3K14 CD80 MHC T cell receptor signaling pathway Antigen processing & presentation Nature Genetics 2016; https://doi.org/10.1038/ng.3675 Induktivní Aktivační Efektorová Fáze Efektorová IgA deficit Nature Genetics, 2016 Common variants at PVT1, ATG13–AMBRA1, AHI1 and CLEC16A are associated with selective IgA deficiency GWAS meta-analysis of 1,635 IgAD patients and 4,852 controls Nat Genet 48, 1425–1429 (2016). https://doi.org/10.1038/ng.3675 IFIH1 AHI1 PVT1 AGT13-AMBRA1 CLEC16A P < 5x10-8 1 2 4 7 8 10 12 14 16 18 20 3 -Log (P) 5 6 2 4 6 8 110 Chromosome 10 10 95 100 105 HLA-DQA1 22 0 Genome-Wide Significant Loci in the IgAD red labels: novel genome-wide significant loci Nature Genetics 2016; https://doi.org/10.1038/ng.3675 • We identified these four new susceptibility loci for IgAD – PVT1, AHI1, AMBRA1–ATG13 and CLEC16A. • It seems also from this site that the disorder in IgAD is connected to autoimmunity. IgA deficit Common variants at PVT1, ATG13–AMBRA1, AHI1 and CLEC16A are associated with selective IgA deficiency. Nat Genet 48, 1425–1429 (2016). https://doi.org/10.1038/ng.3675 Autoimunita Zánět Regulace Funkční typy T-lymfocytů Fig. 1 J Allergy Clin Immunol. 2009; 123(5): 977–985 zánětlivá onemocnění Th17 hypersenzitivita I. typu (alergie) Th2 Regulační T-lymfocyty Slizniční imunita Systémová imunita Správné klíče J. S. Bach, Matthäuspassion BWV 244, Incipit Nr. 57 Er hat uns allen wohlgetan Slizniční imunita (MALT) Orchestrace a regulace imunitní odpovědi: Propojení GALT – BALT a usídlení lymfocytů v cílové tkáni („homing“). Austrálie: Slizniční regulace a správná interpretace • Prof. Robert Clancy • Osa střevo (GALT) – bronchy (BALT) • Regulační buněčné mechanismy, BALT a slizniční vakcinace Clancy RL, Dunkley M. Front Immunol. 2011 Mar 15;2:7. doi: 10.3389/fimmu.2011.00007. Slizniční imunitní systém: úloha T-lymfocytů Slizniční imunita – translace do klinické lékařské praxe Neinvazivní slizniční vakcinace usmrcenými bakteriemi. Slizniční imunita – translace do klinické lékařské praxe: Slizniční vakcinace imunobiotikem – vhodné provést letos. Neinvazivní specifická perorální antigenní stimulace GALT imunobiotikem vede buněčnou aktivací v Peyerových placích k antibakteriální a také k nespecifické antivirové efektorové imunitní odpovědi v BALT. Neinvazivní specifická perorální antigenní stimulace GALT imunobiotikem vede buněčnou aktivací v Peyerových placích k antibakteriální a také k nespecifické antivirové efektorové imunitní odpovědi v BALT. Významné také v aktivní prevenci covid-19 právě nyní na podzim. Selhání také Západu NOVÁ FAKTA O COVIDU 27. 1. 2020 NIH’s National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) Jižní Čína – endemický zdroj viry infikovaných netopýrů Humanizovaná myš poskytnutá Číně z USA NOVÁ FAKTA O COVIDU Ralph Baric Gain-of-Function (GoF) experimenty humanizované myši NEBEZPEČNÉ / NEAKCEPTOVATELNÉ Fyziologie a patofyziologie Rozvrat a dysregulace COVID-19 Endotelová dysfunkce uvolnění von Willebrandova faktoru a spuštění kaskády krevního srážení (f. VIII) Buněčný stres (ROS) Covid-19 (Angiotenzin) AT-II Pro-oxidační AT-1,7 Anti-oxidační ACE2 Leukocyty hyperkoagulopatie, hypoxemie ROS SARS-CoV-2 Endotelová dysfunkce Mitochondriální dysfunkce Buněčný stres (ROS) Covid-19 AT-II Pro-oxidační AT-1,7 Anti-oxidační ACE2 Leukocyty Melatonin ROS Měsíc a hvězdy Alfons Mucha, 1902 SARS-CoV-2 hyperkoagulopatie, hypoxemie AT-II Pro-oxidační AT-1,7 Anti-oxidační ACE2 Leukocyty Melatonin ROS Měsíc a hvězdy Alfons Mucha, 1902 SARS-CoV-2 hyperkoagulopatie, hypoxemie AT-II Pro-oxidační AT-1,7 Anti-oxidační ACE2 Leukocyty Melatonin ROS Měsíc a hvězdy Alfons Mucha, 1902 SARS-CoV-2 hyperkoagulopatie, hypoxemie AT-II Pro-oxidační AT-1,7 Anti-oxidační ACE2 Leukocyty Melatonin ROS Měsíc a hvězdy Alfons Mucha, 1902 SARS-CoV-2 hyperkoagulopatie, hypoxemie Melatonin Slunce, NIR Alfons Mucha, 1918 Také významné u nádorů, které jsou metabolickým onemocněním. Také významné u nádorů, které jsou metabolickým onemocněním! Mitochondriální dysfunkce. Také významné u nádorů, které jsou metabolickým onemocněním! Mitochondriální dysfunkce. Metabolická léčba. Prof. Dr. Arne Burkhardt Významný německý patolog NOVÁ FAKTA O COVIDU 1944 - 2023 Sep 21, 2021 A press conference from the pathological institute in Reutlingen, Germany. The pathologists Prof. Dr. Arne Burkhardt and Prof. Dr. Walter presented the results of the autopsies of eight people who died after COVID-19 vaccination. Autoimunita NOVÁ FAKTA O COVIDU genetické vakcíny Zánět NOVÁ FAKTA O COVIDU genetické vakcíny Tvorba amyloidu NOVÁ FAKTA O COVIDU genetické vakcíny Disekce cév NOVÁ FAKTA O COVIDU genetické vakcíny Prof. Dr. Arne Burkhardt - Kohorta prvních vyšetřených lidí Závažné komplikace po genetických vakcínách Detachment of endothelial cells from the vessel wall. Tissue (epicardium) with lymphocytic infiltration. Blue dots: lymphocytes. The tissue is inflamed. Alveolitis with lymphocytic infiltration. Blue dots: lymphocytes). The tissue is inflamed. Zánět NOVÁ FAKTA O COVIDU genetické vakcíny Autoimunita NOVÁ FAKTA O COVIDU genetické vakcíny Květen 2023 – Brusel, Evropský parlament Prof. Dr. Arne Burkhardt Závažné komplikace a úmrtí po genetických vakcínách Japonsko Úmrtí zdravé 14. leté dívky po 3. dávce mRNA vakcíny. NOVÁ FAKTA O COVIDU Nushida H, et al. A case of fatal multi-organ inflammation following COVID-19 vaccination, Legal Medicine, 2023. https://doi.org/10.1016/j.legalmed.2023.102244. Nushida H, et al. A case of fatal multi-organ inflammation following COVID-19 vaccination, Legal Medicine, 2023. https://doi.org/10.1016/j.legal med.2023.102244. Proč tomu tak je? NOVÁ FAKTA O COVIDU genetické vakcíny Systémově podaná mRNA vakcína: Rozsev do těla. NÚ: Poškození tkání imunitními ději. Rozvoj autoimunitních poškození. mRNA vakcína rozsev do těla, data: Australian Government, TGA Health Safety Regulation, Nonclinical Evaluation of BNT162b2 [mRNA] COVID-19 vaccine (COMIRNATY), Submission No. PM-2020-05461-1-2, January 2021 Mean blood:plasma ratios of 0.5-0.6 indicating nanoparticles mainly present in plasma fraction of blood with peak concentrations in plasma at approx. 2 h post-dose. Radioactivity in the liver, spleen, adrenal glands, ovaries, bone marrow, small intestine, thyroid, testes, etc. Průměrná koncentrace radioaktivity ve tkáních a v krvi po jedné intramuskulární dávce 50 µg mRNA/potkan Vzorek Celková koncentrace lipidů (µg lipidu equiv/g (nebo mL)) 0.25 min 1 h 2 h 4 h 8 h 24 h 48 h Játra 0.74 4.62 10.97 16.55 26.54 19.24 24.29 Slezina 0.33 2.47 7.73 10.30 22.09 20.08 23.35 Nadleviny 0.27 1.48 2.72 2.89 6.80 13.77 18.21 Ovaria 0.104 1.34 1.64 2.34 3.09 5.24 12.26 Kostní dřeň (femur) 0.48 0.96 1.24 1.24 1.84 2.49 3.77 Plasma 3.96 8.13 8.90 6.50 2.36 1.78 0.81 Česká republika: PROSECO studie - sérokonverze, tzn. protilátky Česká populace není imunitně naivní. Protilátky přetrvávají dlouhodobě. Communications Medicine, 2022; BMJ Open 2023 PROSECO studie - Druhá fáze Thon V, Piler P, et al. BMJ Open, 2023 Čas vývoje vakcín: Genetické vakcíny – 10 měsíců NOVÁ FAKTA O COVIDU Čas vývoje vakcín: Genetické vakcíny – 10 měsíců Krátký ?? NOVÁ FAKTA O COVIDU Čas vývoje vakcín: Genetické vakcíny – 10 měsíců Klasické vakcíny – 5 měsíců, viz pandemie chřipky v letech 1957 a 1968 NOVÁ FAKTA O COVIDU Nadúmrtí v populaci! Protikovidové vs. protichřipkové vakcíny. NOVÁ FAKTA O COVIDU ICD-10 Cause of death Average. annual rate 2015- 2019* 2020 rate* RR 2020 vs. prepandemic 2021 rate* RR 2021 vs. prepandemic 2022 rate* RR 2022 vs. prepandemic I00-99 All diseases of the circulatory system 460 479 1.04 (1.03-1.06) 455 0.99 (0.98-1.00) 427 0.93 (0.92-0.94) I20-25 Ischaemic heart diseases 227 218 0.96 (0.95-0.98) 208 0.92 (0.90-0.93) 183 0.81 (0.79-0.82) I60-69 Cerebrovascular diseases 80 71 0.89 (0.86-0.92) 68 0.85 (0.82-0.88) 64 0.80 (0.77-0.82) I50 Heart failure 46 63 1.36 (1.31-1.42) 62 1.35 (1.30-1.40) 67 1.46 (1.41-1.51) C00-97 Malignant neoplasms 259 262 1.01 (1.00-1.03) 257 0.99 (0.98-1.01) 254 0.98 (0.97-0.99) J00-99 Diseases of the respiratory system 74 77 1.05 (1.02-1.08) 74 1.00 (0.97-1.03) 78 1.06 (1.03-1.10) J12-18 Pneumonia 29 35 1.21 (1.15-1.27) 34 1.15 (1.10-1.21) 35 1.19 (1.13-1.25) J40-47 Chronic lower respiratory diseases 33 32 0.96 (0.90-0.99) 31 0.93 (0.89-0.97) 33 0.99 (0.94-1.04) K00-93 Diseases of the digestive system 45 48 1.06 (1.02-1.10) 51 1.13 (1.09-1.18) 50 1.11 (1.07-1.16) K70-77 Diseases of liver 22 23 1.08 (1.02-1.14) 26 1.20 (1.14-1.27) 25 1.17 (1.11-1.24) E10-15 Diabetes mellitus 37 47 1.25 (1.20-1.31) 48 1.30 (1.25-1.36) 45 1.20 (1.15-1.25) N00-39 Diseases of the genitourinary system 15 17 1.18 (1.10-1.26) 19 1.32 (1.23-1.41) 18 1.20 (1.12-1.28) G20 Parkinson disease 4 5 1.38 (1.22-1.57) 6 1.49 (1.31-1.69) 5 1.46 (1.29-1.66) G30-32 Other neurodegenerative diseases 18 25 1.35 (1.27-1.43) 22 1.21 (1.14-1.28) 24 1.32 (1.24-1.40) X60-84 Intentional self-harm 13 11 0.91 (0.85-0.99) 12 0.93 (0.86-1.00) 12 0.96 (0.89-1.04) Nadúmrtí - Excess mortality Piler P, Thon V, et al. 2024 Mortality rates (per 100,000) and excess mortality due to specific causes of death (Czech Republic) ICD-10 Cause of death Average. annual rate 2015- 2019* 2020 rate* RR 2020 vs. prepandemic 2021 rate* RR 2021 vs. prepandemic 2022 rate* RR 2022 vs. prepandemic I00-99 All diseases of the circulatory system 460 479 1.04 (1.03-1.06) 455 0.99 (0.98-1.00) 427 0.93 (0.92-0.94) I20-25 Ischaemic heart diseases 227 218 0.96 (0.95-0.98) 208 0.92 (0.90-0.93) 183 0.81 (0.79-0.82) I60-69 Cerebrovascular diseases 80 71 0.89 (0.86-0.92) 68 0.85 (0.82-0.88) 64 0.80 (0.77-0.82) I50 Heart failure 46 63 1.36 (1.31-1.42) 62 1.35 (1.30-1.40) 67 1.46 (1.41-1.51) C00-97 Malignant neoplasms 259 262 1.01 (1.00-1.03) 257 0.99 (0.98-1.01) 254 0.98 (0.97-0.99) J00-99 Diseases of the respiratory system 74 77 1.05 (1.02-1.08) 74 1.00 (0.97-1.03) 78 1.06 (1.03-1.10) J12-18 Pneumonia 29 35 1.21 (1.15-1.27) 34 1.15 (1.10-1.21) 35 1.19 (1.13-1.25) J40-47 Chronic lower respiratory diseases 33 32 0.96 (0.90-0.99) 31 0.93 (0.89-0.97) 33 0.99 (0.94-1.04) K00-93 Diseases of the digestive system 45 48 1.06 (1.02-1.10) 51 1.13 (1.09-1.18) 50 1.11 (1.07-1.16) K70-77 Diseases of liver 22 23 1.08 (1.02-1.14) 26 1.20 (1.14-1.27) 25 1.17 (1.11-1.24) E10-15 Diabetes mellitus 37 47 1.25 (1.20-1.31) 48 1.30 (1.25-1.36) 45 1.20 (1.15-1.25) N00-39 Diseases of the genitourinary system 15 17 1.18 (1.10-1.26) 19 1.32 (1.23-1.41) 18 1.20 (1.12-1.28) G20 Parkinson disease 4 5 1.38 (1.22-1.57) 6 1.49 (1.31-1.69) 5 1.46 (1.29-1.66) G30-32 Other neurodegenerative diseases 18 25 1.35 (1.27-1.43) 22 1.21 (1.14-1.28) 24 1.32 (1.24-1.40) X60-84 Intentional self-harm 13 11 0.91 (0.85-0.99) 12 0.93 (0.86-1.00) 12 0.96 (0.89-1.04) *Rate per 100,000 persons Piler P, Thon V, et al. 2024 The risks of excess mortality due to specific causes of death (Czech Republic) Piler P, Thon V, et al. 2024 Chrání slizniční imunita, ne vakcína. 0 100 200 300 400 500 600 700 800 15.10.2021 16.10.2021 17.10.2021 18.10.2021 19.10.2021 20.10.2021 21.10.2021 22.10.2021 23.10.2021 24.10.2021 25.10.2021 26.10.2021 27.10.2021 28.10.2021 29.10.2021 30.10.2021 31.10.2021 01.11.2021 02.11.2021 03.11.2021 04.11.2021 05.11.2021 06.11.2021 07.11.2021 08.11.2021 09.11.2021 10.11.2021 11.11.2021 12.11.2021 13.11.2021 14.11.2021 15.11.2021 16.11.2021 17.11.2021 18.11.2021 19.11.2021 20.11.2021 21.11.2021 22.11.2021 23.11.2021 24.11.2021 25.11.2021 26.11.2021 27.11.2021 28.11.2021 29.11.2021 30.11.2021 01.12.2021 02.12.2021 03.12.2021 04.12.2021 05.12.2021 06.12.2021 07.12.2021 Česká republika, celá populace 10,5 miliónů Slizniční imunitní ochrana Pacienti s covid-19 na jednotkách intenzivní péče (JIP) 15. 10. 2021 – 7. 12. 2021 Léčba aktuálně na JIP: neočkovaní nebo nedokončené očkování a neprodělali COVID Léčba aktuálně na JIP: neočkovaní nebo nedokončené očkování a prodělali COVID Léčba aktuálně na JIP: dokončené očkování, neprodělali COVID Léčba aktuálně na JIP: dokončené očkování, prodělali COVID Prodělali covid-19 a neočkovaní Neočkovaní a neprodělali covid-19 Očkovaní a neprodělali covid-19 Prodělali covid-19 a očkovaní Thon V. COVID-19 Delta varianta. 9. Fórum imunodeficiencí, Košice 10. 12. 2021 Význam: Chrání slizniční imunita, ne vakcína. Vakcína je určená dospělým – tj. rizikovým, tzn. po reprodukčním věku. NÚ: Nemáme přehled ani kontrolu o dávce, tzn. přepisu množství proteinu z mRNA u konkrétního očkovaného. Vakcína nevyvolává sterilizační imunitu na sliznicích. Covid-19: Opomenutá avšak nezastupitelná úloha slizniční imunity a včasné léčby. ČR: Vojtěch Thon – slizniční imunita, včasná léčba, PROSECO studie, protilátky - marker infekce, endotelová a mitochondriální dysfunkce, přenos, správná prevence, kritéria epidemie Spojené státy: Michael W. Russell, Jiří Městecký – slizniční imunita, přenos, správná prevence Austrálie: Robert Clancy – slizniční imunita, včasná léčba, přenos, správná prevence Front. Immunol., 2020; Communications Medicine, 2022; Front. Immunol., 2022; BMJ Open, 2023 V případě podávání častých opakovaných dávek vakcín dochází k regulaci imunitní odpovědi. Rozvoj tolerance z důvodu suprese (Treg)!!! NOVÁ FAKTA O COVIDU Co s tím? Jaký je správný postup? NOVÁ FAKTA O COVIDU genetické vakcíny Prevence správný postup: • Neinvazivní slizniční perorální imunobiotikum. • Léčba – komplexní, zavčas, lokální a celková, v rukou lékaře. Léčba •Nezanedbat včasnou přednemocniční lékařskou péči. •Prevence postinfekčního/postvakcinačního syndromu. Léčba !!! •Nezanedbat včasnou přednemocniční lékařskou péči. •Imunolog – zavčas, komplexní podpůrná léčba, imunoregulační, např. montelukast a další (lokální kortikoid; dexamethason; antikoagulancia – perorálně NOAC) • Lokální léčba (kloktat, např. jódovaný povidon /v praxi Jox kloktadlo/)• Celková protivirová léčba Thon V., 2020 1) V patofyziologii respirační infekce SARS-CoV-2 virem je vstupní branou infekce sliznice, kterou chrání imunitní obrana slizničního imunitního systému. Závěry 2) Chrání slizniční imunita!!! Bez jejího nastolení k účinné ochraně nedojde. Parenterální podání vakcín je u SARS-CoV-2 infekce pouze pomocné. Pozor na nežádoucí účinky a rozvoj tolerance (suprese Treg). Zapamatujme si a nezaměňujme: 3) Tzn. nepodávat mRNA vakcíny opakovaně nadbytečně. Vede k oslabení imunitní odpovědi tolerancí vůči další infekci (regulace, tj. suprese Treg). 3) Nepodávat mRNA vakcíny opakovaně nadbytečně. Navíc nemáme kontrolu ani o přepisu množství proteinu z mRNA u konkrétního očkovaného. Dochází k rozsevu genetické vakcíny do orgánů a rozvoji zánětlivé reakce. 4) Slizniční imunita – translace do klinické lékařské praxe: Provést slizniční vakcinaci imunobiotikem Neinvazivní specifická perorální antigenní stimulace GALT imunobiotikem vede buněčnou aktivací v Peyerových placích k antibakteriální a také k nespecifické antivirové efektorové imunitní odpovědi v BALT. 5) Důležité působit preventivně i léčebně. Nezbytná je včasná léčba lékařem, celková i lokální (např. montelukast tbl, jódovaný povidon kloktadlo, N-acetylcytein). Celková protivirová léčba. 6) Nádory, které jsou metabolickým onemocněním, se stávají nejsnáze preventabilní v rámci civilizačních chorob. Metabolická léčba. Děkuji za pozornost. Regulace Sterilita (slizniční bariéry) (vnitřní orgány)