Imunitní systém ve zdraví a nemoci Hrazeno z projektu MUNI 3.2.1, realizovaném v rámci Národního plánu obnovy pro oblast vysokých škol pro roky 2022-2024, reg. číslo NPO_MUNI_MSMT-16606/2022. Imunitní systém ve zdraví a nemoci 2 Přecitlivělost, alergie MVDr. Mgr. Monika Dušková, Ph.D. Hypersenzitivity Imunitní systém reaguje příliš silně na podněty, které takovou reakci nevyžadují Alergické reakce: podnět – alergen (působí v roli antigenu) Pojmy: hypersenzitivita x alergie (IgE) atopie – sklon k tvorbě IgE, Th2 reaktivita anafylaxe – systémová reakce I. typu IgE intolerance – abnormální reakce na potraviny, reprodukovatelné Historie: Počátek minulého století – Francie – sasanky U nás nárust v době rozvoje těžkého průmyslu - znečištění životního prostředí stěhování lidí do městských aglomerací - nízký kontakt s přírodou Imunitní systém ve zdraví a nemoci Klasifikace hypersenzitiv dle Gella a Coombse: I. typ – časná (tvorba IgE, degranulace žírných buněk, histamin, leukotrieny) II. typ – cytotoxická zprostředkovaná Ab (vazba autoAb na buňky a jejich lýza III. typ – imunokomplexová (nadměrná tvorba IMK, jejich ukládání a zánět) IV. typ – pozdní (produkce cytokinů Th1 a aktivace makrofágů) Imunitní systém ve zdraví a nemoci I. typ – IgE Po prvním kontaktu s alergenem se vytvoří IgE v plasmatických buňkách (B lymfocyty) IgE se váže na receptory žírných buněk – přemostí je a dochází k degranulaci Uvolní se histamin a heparin Ve druhé fázi rekce působí metabolity kyseliny arachidonové na další průběh reakce Imunitní systém ve zdraví a nemoci Toman M a kol.: Veterinární imunologie, Grada, 2000 I. typ – IgE Histamin Imunitní systém ve zdraví a nemoci Chapel Helen a kol.: Základy klinické imunologie, Triton, 6. vydání, 2018 https://www.bez-alergie.cz/novinky/ II. typ – cytotoxická zprostředkovaná Ab Hlavně u autoimunitních chorob, posttransfúzních a posttransplantačních reakcí Protilátky se váží na povrch cílových buněk a ty jsou potom likvidovány působením komplementu, fagocytů nebo NK buněk. Děj se také označuje jako ADCC (antibody dependent cell cytotoxicity) Imunitní systém ve zdraví a nemoci Toman M a kol.: Veterinární imunologie, Grada, 2000 III. typ – imunokomplexová Tvoří se nadměrné množství imunokomplexů (IgG a IgM se solubilními antigeny). Většinou to probíhá v nadbytku protilátek nebo antigenu. Je porušena rovnováha mezi odbouráváním IMK a jejich tvorbou. IMK se mohou usazovat ve stěnách cév nebo v ledvinách, srdci, kloubech. Imunitní systém ve zdraví a nemoci Toman M a kol.: Veterinární imunologie, Grada, 2000 Nejčastější typ hypersenzitivit: I. typ IgE Označují se jako alergie. Projevy jsou nejčastěji v dýchacích cestách, na kůži nebo v trávicím traktu. Pojem atopie má širší význam značí sklon k IgE typu imunitní reaktivity. Možné příčiny vzniku IgE reaktivity: • Genetické dispozice • Věk a pohlaví – častější v dětství a u chlapců • Méně časté u velkých rodin • Hygienická hypotéza • Kouření • Vliv výživy před narozením • Předčasná expozice alergenům – pozitivní vliv kojení Imunitní systém ve zdraví a nemoci Imunitní systém ve zdraví a nemoci Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus HK, 2004 Imunitní systém ve zdraví a nemoci Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus HK, 2004 Receptory pro IgE Žírné buňky, bazofily, Langerhansovy b. B lymfocyty, NK buňky, Mf, dendritické b., eozinofily, trombocyty, aktivovaný endotel Galektin 3: váže IgE přes galaktózu z cukerného zbytku. Žírné buňky, eozinofily, neutrofily, makrofágy, epitel Imunitní systém ve zdraví a nemoci Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus HK, 2004 Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus HK, 2004 Život ohrožující systémová reakce, akutní klinický stav. Anafylaktická x anafylaktoidní reakce, cca 1/3 případů nejasné příčiny Příčiny: Navázání anafylaktogenního alergenu na mastocyty a jejich degranulace (blanokřídlý hmyz, potraviny, latex, léky) Neregulovaná masívní aktivace komplementového systému po vazbě IMK Kontakt krve (plasmy) s umělými povrchy Klinické projevy: Kardiovaskulární - dilatace cév, pokles tlaku, arytmie Respirační - konstrikce bronchů, otok dýchacích cest Kožní – kopřivka, erytém Gastrointestinální - zvracení, průjem Diagnostika: histamin, tryptáza lepší Léčba: adrenalin intramuskulárně, antihistaminika, prevence! Anafylaktická reakce Imunitní systém ve zdraví a nemoci Atopické astma Projevy: Hyperreaktivita bronchů, obstrukce dýchacích cest reverzibilní, dušnost, pískot a tlak na hrudi, zánět dýchacích cest. Patologické mechanismy: nječastěji po kontaktu s inhalačním alergenem, zprostředkováno IgE Zúčastněné buňky: mastocyty, dendritické buňky, eozinofily, Důležité jsou epitelové buňky bronchiální sliznice Aktivace buněk: alergeny, viry, polutanty životního prostředí Mastocyty – klíčová role: obsah proteolytických enzymů a cytokinů v granulích Imunitní systém ve zdraví a nemoci Chapel Helen a kol.: Základy klinické imunologie, Triton, 6. vydání, 2018 Astma: genetické vlivy a vliv prostředí, zánětlivé onemocnění Spouštěčem reakce nemusí být jen alergeny… Imunitní systém ve zdraví a nemoci Chapel Helen a kol.: Základy klinické imunologie, Triton, 6. vydání, 2018 Imunitní systém ve zdraví a nemoci Chapel Helen a kol.: Základy klinické imunologie, Triton, 6. vydání, 2018 Léčba: bronchodilatantia kortikoidy imunoterapie antagonisté leukotrienových receptorů monoklonální protilátky Podpůrné prostředky: oxygenoterapie, mechanická ventilace Histologické nálezy: plicní tkáň infiltrována eozinofily, neutrofily, mastocyty, hypertrofie bazální membrány, hyperplazie a hypertrofie buněk hl. svaloviny Zúčastněné buňky a cytokiny u astmatu Imunitní systém ve zdraví a nemoci Chapel Helen a kol.: Základy klinické imunologie, Triton, 6. vydání, 2018 Terminologie používaná pro monoklonální protilátky: všechny MOP končí příponou -mab -ximab ukazuje na chimérickou monoklonální protilátku -zumab odkazuje na humanizovanou protilátku. Písmena, která předchází příponu „–mab” znamenají u = lidský (human), o = myší (mouse), a = krysí (rat), e = křeččí (hamster) Mepolizumab váže se na IL-5 a tím blokuje dozrávání a diferenciaci eozinofilů Omalizumab váže se na IgE (volné i vázané na buňky) Medical tribune, 2009 V., 9 Imunitní systém ve zdraví a nemoci Kožní projevy alergických reakcí Kopřivka – přechodná epizoda výsev zarudlé, svědivé léze. Příčina: zvýšení cévní permeability nahromadění tekutiny v dermis Angioedém – tekutina v hlubších vrstvách dermis a v podkoží, včetně sliznic Žírné buňky v dermis cesty aktivace různé (i autoAb proti receptorům pro IgE na mastocytech a bazofilech. Imunitní systém ve zdraví a nemoci Chapel Helen a kol.: Základy klinické imunologie, Triton, 6. vydání, 2018 Chapel Helen a kol.: Základy klinické imunologie, Triton, 6. vydání, 2018 Atopický ekzém – až 20 % dětí, obvykle spontánně ustoupí do cca 7 let věku Často vyšší IgE, bakteriální infekce kožních lézí (Staphylococcus aureus, superAg). Genetická dispozice, často mutace genu pro filagrin: vláknitý protein v keratohyalinních granulích epiremis – vliv na hydrataci epidermis a bariérovou funkci. Porucha bariérové fce, průnik patogenů, účast dendritických a Langerhansových buněk aktivace Th2 lymfocytů a vznik zánětu. Kontaktní dermatitida typ IV pozdní hypersenzitivita. Th1 reaktivita. Antigeny: malé molekuly, pronikají epidermis, vazba na proteiny nebo buňky – pak už imunogenní. Imunitní systém ve zdraví a nemoci 2 fáze reakce u kontaktní dermatitidy Často profesní choroby při dlouhodobém kontaktu s antigenem Imunitní systém ve zdraví a nemoci Chapel Helen a kol.: Základy klinické imunologie, Triton, 6. vydání, 2018 Alergie na latex: časté u pacientů, kteří prodělali více operaci brzy po narození (spina bifida - rozštěp páteře) Zdravotníci, divadelníci, gumárenští dělníci. Chirurgické a úklidové rukavice, dudlíky, kondomy, katetry. Až anafylaxe hrozí Potravinové alergie: Typická imunologicky zprostředkovaná IgE reakce je alergie na arašídy Potravinové intolerance: abnormální, reprodukovatelné reakce neimunologické Obtížná diagnostika, hlavně expozičně eliminační testy. Další příklady alergií Imunitní systém ve zdraví a nemoci Alergie na jodové kontrastní látky JKL: Kontaktní dermatitida na na antisepticka (Betadine- polyvinylpyrrolidon-jod) JKL deriváty kyseliny benzoové: ionizující (vysoká osmolalita) a neionizující (lepší) Nežádoucí reakce jsou způsobeny: hyperosmolalitou, komplementem a reakcí endotelu Projevy: kožní, nauzea, vomitus, otok v obličeji, bronchospasmus, křeče, poruchy srdečního tepu, neutotoxicita a renální selhání. Prevence: aplikace kortikosteroidů nebo i antihistaminik před podáním u rizikových pacientů Imunitní systém ve zdraví a nemoci Diagnostika – požívané metodiky u hypersenzitivit Prick test • Prick testy • Stanovení specifických IgE protilátek RAST radioallergosorbent technique, fluorescenčně • Test aktivace bazofilů průtokovou cytometrií aktivační znaky CD63 po expozici alergenu • Sérová tryptáza: ELISA metoda (i posmrtně je stabilní) • Eliminační testy u potravinových alergií • Celkové IgE nemá velký význam Imunitní systém ve zdraví a nemoci https://cz.klarify.me/pages/alergologicky-kozni-prick-test Léčba Symptomatická léčba: ovlivnění příznaků onemocnění, nikoli příčiny Antihistaminika: léčiva cílená na receptory pro histamin Kortikoidy: inhibice imunitního systému v širším rozsahu U jednotlivých onemocnění i další specifické postupy (monoklonální Ab, bronchodilatancia apod.) Imunitní systém ve zdraví a nemoci Antihistaminika H1 receptor: cévy, hladká svalovina, nervová zakončení kontrakce bronchů, střeva, vasokonstrikce v plicích, zvyšuje permeabilitu postkapilárních venul, tvorbu hlenu v dýchacích cestách, zvyšuje chemotaxi leukocytů H2 receptor: žaludek, srdce, cévy, mozek, děloha zvyšuje sekceci HCl v žaludku, tvorbu hlenu v dýchacích cestách, stimuluje tlumivé T lymfocyty, snižuje chemotaxi leukocytů H3 a H4 receptory: v CNS a periferním NS, na cévách, málo známo o nich. histamin Imunitní systém ve zdraví a nemoci Antihistaminika: I. generace – tlumí H1 projevy, ale i muskarinové, serotoninové a dopaminové receptory, tlumivé účinky, únava, suchost sliznic II. generace – minimální průnik do CNS, nemá tlumivé účinky Cíl: minimální vedlejší účinky, hlavně ty tlumivé a maximální efekt v postižené oblasti Do této skupiny léků patří přípravky s těmito názvy a účinnými látkami : Zyrtec, Analergin (cetirizini dihydrochloridum antihistaminikum II. generace) Fenistil (dimetinden - H1 receptorový antagonista histaminu) … a řada dalších Imunitní systém ve zdraví a nemoci Kortikoidy kortikosteroidy – přirozené hormony, kortikoidy umělé přípravky intracelulární receptory, ovlivnění transkripce genů, protizánětlivý účinek Používané sloučeniny: hydrokortizon, prednison, metylprednisolon, budesonid, dexamethason, betamethason, beclometason, flutikason a mometason. Různé lékové formy: masti, tablety, injekce, oční kapky, nosní spreje, inhalátory Imunitní systém ve zdraví a nemoci Působení kortikoidů na buněčné úrovni : Žádoucí imunosupresívní vliv: Změna transkripce genů a následné • snížení produkce prozánětlivých cytokinů • snížení aktivity neu a makrofágů • snížení proliferace lymfocytů • snižuje metabolismus kys. arachidonové • tlumí uvolňování histaminu Ovlivnění buněčné migrace: • zvýšení počtu neu v cirkulaci • snižuje počet monocytů a lymfocytů Nežádoucí efekty: Zhoršené hojení ran a reparačních dějů • oslabuje funkce endotelu • snižuje fce NK buněk • tlumí dozrávání monocytů na makrofágy Imunitní systém ve zdraví a nemoci A na úrovni celého organismu Imunitní systém ve zdraví a nemoci https://www.prolekare.cz/zaznamy-z-kongresu/romiplostim-ma-uhradu-i-pro-2-linii-nove- diagnostikovane-itp-co-od-teto-lecby-cekat-a-jak-nyni-u-itp-s-kortikosteroidy-133800/proc-a- kdy-u-itp-podavat-kortikosteroidy-1 Alergenová imunoterapie Známo téměř 100 let Desenzibilizace, hyposenzibilizace, specifická imunoterapie Praktické provedení: postupně se zvyšující dávky po dobu 3 – 4 měsíců do dosažení udržovací dávky, potom několik let tato dávka 1 x měsíčně. Jiné režimy zrychlený, předsezonní, subkutánní nebo podjazykové preparáty. Cíl: vyvolat toleranci periferních T lymfocytů Mechnismus ne zcela jasný, Th1 x Th2, tlumit degranulaci žírných buněk, navodit tvorbu T reg lymfocytů, posílit tvorbu IgG 4. IgG 4: váže alergen mimo epitopy pro IgE a brání tak jeho vazbě na IgE na receptoru pro IgE. Pro jeho tvorbu je důležité spolupůsobení IL-4 a IL 10. Imunitní systém ve zdraví a nemoci Imunitní systém ve zdraví a nemoci Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus HK, 2004 Nové směry v imunoterapii alergických onemocnění • Blokáda přenosu signálu z APC buněk na lymfocyty • Použití DNA (CpG) pro přesměrování Th2 na Th1 • Ovlivnění cytokinového prostředí (genová terapie) • MOP proti chemokinům a jejich receptorům • Modifikace alergenů • DNA vakcinace • Inhibice IgE a eozinofilů a dalších buněk a receptorů pomocí MOP Úspěšnost imunoterapie: Zvýšení sérové hladiny IL-10, nárůst alergen specifických IgG a buněk tvořících INF𝛾 a TGF𝛽, snížení tvorby IL-4, IL_5. Imunitní systém ve zdraví a nemoci Použitá literatura a zdroje obrázků: Krejsek, Kopecký: Klinická imunologie, Nucleus HK, 2004 Sobotková, Bartůňková: Antibiotická imunosupresiva. Remedia: 18, 3 2008 Chapel Helen a kol.: Základy klinické imunologie, Triton, 6. vydání, 2018 Bartůňková a kol.: Imunodeficience, 2. vydání, Grada, 2007 Toman M a kol.: Veterinární imunologie, Grada, 2000 https://cz.klarify.me/pages/alergologicky-kozni-prick-test Imunitní systém ve zdraví a nemoci