Sumerové, kteří sami sebe nazývali Sag-gig neboli „Černohlavý lid“, se objevují na území Mezopotámie již ve 4. tis. př. n. l., pronikli do jižní části země nazývané podle nich Sumer. Byli bílé pleti a černovlasí, menší zavalité postavy. Charakterizovaly je velké oči, úzké rty a dlouhý zahnutý nos. „Na tomto území Sumerové postupně splynuli s místním zemědělským a dobytkářským obyvatelstvem, žijícím ve vesnicích. … Základní civilizační přínos Sumerů tvořily nové sídlištní struktury, u vodních zdrojů začala postupně vznikat první „města“ s centry moci (palác) a kultovního života (chrám).“ (Prosecký 1999, str.350-351) Sumerové původnímu obyvatelstvu předali svou řeč i kulturu. Sumerština se v pozdějších obdobích udržuje už jen jako řeč literatury a kultu. Celkový počet Sumerů pravděpodobně nikdy nepřesáhl milion.
Akkadové – „semitsky hovořící obyvatelstvo usedlé především v severní Babylónii přibližně od 25. do 21. st. př. Kr. Název povstal od pojmenování města Akkadu, jehož poloha není známa a jež měl založit ještě před ovládnutím celé jižní Mezopotámie muž, od něhož vzešla staroakkadská královská dynastie a který vstoupil do dějin pod jménem Sargon Akkadský.“ (Prosecký 1999, str.16-17) „Kolem roku 2000 před Kr. putovaly semitské kmeny Babylóňanů a Asyřanů do země mezi Eufratem a Tigridem. Sídlili dohromady se Sumery a promísili se s jejich kulturou.“ (Marxová 2002, str.19)
Akkadové hovořili akkadštinou, jež měla dva dialekty: jižní babylónštinu a severní asyrštinu. Ve zvláštní úctě měli ženská božstva, bohyní hlavního chrámu byla Ištar. Semitští Akkadové převzali sumerské klínové písmo a začali jim psát akkadsky. Převzali znalosti ze zemědělství, stavebnictví, sochařství a klenotnictví, matematice a astronomii. Převzali také sumerské náboženství a mytologii, a vytvořili si vlastní kulturu, tzv. „sumersko-akkadskou“
Po Akkadu následuje nadvláda Gutejců, jež přišli z íránského pohoří Zagros a začali pustošit zemi. Začala nová doba Sumeru – politická a kulturní renesance neboli „stříbrný věk“.
Počátkem 19. stol. př. n. l. založil amorejský vojevůdce Sumuábum nové království v Babylóně. Jeho šestý nástupce Chammurapi (asi 1790-1750 př. n. l.) dobyl Isin i Larsu a sjednotil jižní Mezopotámii pod jménem Babylónie. V polovině 18. stol. př. n. l. se stává Sumer součástí starobabylónské říše. V průběhu 17. a 16. stol. př. n. l. Sumerové vymírají. Jejich města noví panovníci z části obnovili, byli však osídleny Akkady.
Od konce 1. tis. pronikají do Mezopotámie Aramejci z oblasti dnešní Sýrie. Patřili do skupiny západosemitských kočovných kmenů. Aramejci nikdy nevytvořili jednotnou kulturu nebo jednotný politický útvar. V této době přestává být akkadština mluvenou řečí a nahradí ji aramejština.
Churrité pocházejí z hornatých oblastí východní Malé Asie. Od pol. 3. tis. př. n. l. pronikají do zemí Předního východu a kolem pol. 2. tis. př. n. l. vytvořili v severní Sýrii a Horní Mezopotámii mocný stát.
Kasité patří k horským kmenům pocházejícím nejspíše z pohoří Zagros, jež v 16. stol. př. n. l. po pádu babylónské dynastie ovládly Mezopotámii.