Během 4. st. př. n. l. sílila moc makedonského království na severu řeckého prostoru. Filip II. porazil r. 338 př. n. l v bitvě u Chairóneie v Boiótii spojená vojska řeckých městských států, a Makedonie se tak stala rozhodující silou celého Řecka. Po zavraždění Filipa II. r. 336 př. n. l. nastoupil na trůn jeho syn Alexandr Veliký.
Podařilo se mu uskutečnit sen svého otce: v čele spojených řeckých vojsk se vypravil na východ a během několika let dobyl achaimenovskou perskou říši. Vytvořil tak rozlehlé makedonsko-perské impérium sahající až k řece Indus a zahrnující i Egypt a syrsko-palestinské území. Alexandrova říše však neměla dlouhého trvání, r. 323 př. n. l. Alexandr v Babylóně nečekaně umírá a mezi jeho nástupci – diadochy – se rozpoutává krutý a dlouhá desetiletí trvající zápas, ze kterého se rodí tři mocné helénistické říše: seleukovská v Sýrii a Palestině a přilehlých oblastech, ptolemaiovská v Egyptě a antigonovská v Makedonii. V samotném Řecku se do popředí dostávají aitolský a achajský spolek. S výboji Alexandra Velikého začíná nové období řeckých dějin – helénistické. Řecká civilizace se šíří na východ, helénistický svět přijímá řecký jazyk a řeckou kulturu, která je v kontaktu s orientálními civilizacemi obohacována o nové prvky.
Do vývoje východního Středomoří však v již od 3. st. př. n. l. čím dál výrazněji zasahuje expandující římská republika. Makedonsko-římské války končí r. 168 př. n. l. porážkou posledního makedonského krále Persea v bitvě u Pydny a r. 146. př. n. l. je většina řeckého území začleněna do římské říše. Jako konec helénistického období je obvykle udáván r. 30 př. n. l., kdy se římskou provincií stává Egypt, následující období je označováno jako římské.
Řecko na řadu staletí ztratilo politickou samostatnost, veškerý odpor Řeků byl nekompromisně potlačen. Přesto byl postoj Římanů k Řekům a jejich kultuře jiný než v případě ostatních národů, které ovládli. Římané vnímali Řeky jako tvůrce vyspělé civilizace, římská kultura přijímala řecké, respektive helénistické, tedy i orientální vlivy. Z východu pronikaly do impéria různé orientální náboženské kulty a od 2. st. n. l. rovněž křesťanství. Od 3. st. n. l. sílí útoky barbarů na západní část římské říše. Ve východní části impéria je situace stabilnější a také hospodářská situace je na podstatně vyšší úrovni. Římští císaři začínají postupně dávat přednost před Římem městům na východě, ve 4. st. se císař Konstantin Veliký rozhodl založit „Nový Řím“, pro jehož umístění zvolil poměrně nevýznamnou lokalitu Byzantion, která však měla vynikající strategickou polohu. Své sídlo do Konstantinopole, jak bylo město nově pojmenováno, přenesl r. 330 n. l., toto datum (a některá další, viz kap. Periodizace řecké literatury) bývá označováno jako konec řeckého starověku a počátek středověku, tedy doby byzantské.