Promoční fáze karcinogeneze

Negenotoxické mechanizmy karcinogeneze

Všechny formy rakoviny vznikají jako směs genetických změn v buněčném genomu vyskytujících se ve vývoji nádorových buněk a epigenetických i negenotoxických změn ve stadiu nádorové promoce a progrese.

Karcinogeneze je proces, který zahrnuje víc než jen mutagenezi. Dochází nejen ke genovým a chromozomálním mutacím (genotoxické změny), ale dalšími mechanizmy jsou vyvolávány epigenetické a negenotoxické změny. Tyto děje způsobují změny v expresi genetické informace na transkripční, translační nebo posttranslační úrovni. V mnohobuněčném organizmu zahrnuje homeostatická kontrola regulaci buněčné proliferace, diferenciace, programované smrti a adaptivní odpovědi diferencovaných buněk.

Přestože všechny buňky mnohobuněčného organizmu obsahují odhadem 100 000 genů, pouze část z nich je v určité buňce exprimována. Geny jsou zapínány a vypínány, tj. selektivně transkribovány nebo reprimovány, během vývoje, buněčného cyklu, proliferace, diferenciace i během adaptivní odpovědi diferencovaných buněk. Když se oplodněné vajíčko vyvíjí v embryo, fetus a dospělý organizmus, totipotentní buňky jsou směrovány do pluripotentních kmenových buněk, které proliferují, tvoří progenitorové buňky a pak diferencují, adaptivně reagují a hynou apoptózou. Tyto děje jsou řízeny epigeneticky a negenotoxickými mechanizmy.

Za hlavní mechanizmy charakterizující negenotoxickou karcinogenezi považujeme

• aktivace specifických receptorů
• ovlivnění mechanizmů signálové transdukce
• produkci reaktivních kyslíkových radikálů (ROS)
• (de) aktivace enzymů metabolizujících chemikálie a hormony
• změny v metylaci DNA nebo v acetylaci histonů, příp. miRNA (epigenetické změny)
• ovlivnění exprese onkogenů, nádorově supresorových genů a genů buněčného cyklu
• změny „gap junctional intercellular communication“ (GJIC) – viz dále
• změny buněčného cyklu
• změny proliferace (regenerativní nebo mitogenní)
• změny v apoptóze
• poruchy v rovnováze (homeostáze) vyúsťující ve změnu obratu buněk ve tkáni

Obr. 6-1 Hlavní epigenetické (negenotoxické) mechanizmy zahrnuté v karcinogenezi

Nádorové promotory

Jestliže je kmenová buňka iniciována (změněna mutacemi), je omezena v dalším růstu okolními normálními buňkami. Dojde-li však k expozici takovéto buňky tzv. nádorovým promotorem nebo promočními podmínkami (např. obnova tkáně po odstranění či odumření buněk), tlumící účinek okolních buněk prostřednictvím kontaktní inhibice mizí. Iniciovaná buňka se tak může začít dělit. Protože iniciovaná buňka není schopna terminální diferenciace jako normální kmenová buňka, akumulují se klony dysfunkčních buněk (např. papilomy v pokožce, polypy ve střevě, noduly v ledvinách, enzymově změněné fokusy v játrech). Faktory, které fungují jako nádorové promotory většinou působí jako mitogeny (stimulátory růstu) a inhibitory programované buněčné smrti.

Hlavní účinek nádorových promotorů je zejména specifická expanze iniciované buněčné populace v zasažené tkáni. Fáze je zpočátku reverzibilní, později ireverzibilní. Promotory se neváží kovalentně na DNA a nejsou mutagenní, působí na iniciovanou buňku a způsobují důležité epigenetické nebo negenotoxické změny vyúsťující v modulaci exprese genů.

Mohou však též působit jinak i na genetický materiál a způsobovat amplifikaci genů, synergicky působit s viry či zvyšovat transformaci. Tyto změny asi odpovídají za ireverzibilní část promoce.

Nádorovou promoci může indukovat řada chemických látek, fyzikální faktory i některé přírodní látky a složky potravy. Chemikálie, jako jsou extrakty z některých rostlin (forbolové estery), léčiva (fenobarbital), potravinové doplňky (sacharin), složky výživy (tuky, vysoce nenasycené mastné kyseliny), pesticidy (DDT), polutanty (polychlorované aromatické uhlovodíky) a faktory životního stylu (cigaretový kouř), mohou takto působit v necytotoxických koncentracích. Tyto látky tak nevyvolávají mutace (nejsou genotoxické), ale mohou působit negenotoxickými mechanizmy podporujícími mitogenní expanzi iniciované buňky. Tyto látky mohou indukovat v buňkách různé signály a dráhy, které vedou také k blokádě kontaktní inhibice prostřednictvím omezení mezibuněčné komunikace zprostředkované mezerovitými spojeními, tzv. gap junctions (viz dále).

Jako přirozené nebo endogenní nádorové promotory mohou fungovat hormony, růstové faktory nebo cytokiny.

Jako progresory pak označujeme látky nebo faktory, které fungují jako karcinogeny, nádorové promotory nebo hormony ve fázi progrese a přeměňují nádorovou populaci na maligní. Mohou působit jak genetické tak negenetické změny v nádorových buňkách, které přispívají k invazi, migraci a vzniku metastáz.