Genotoxicita a karcinogeneze
Přírodovědecká fakulta Masarykovy univerzity
prof. RNDr. Jiřina Hofmanová, CSc.

Karcinogeneze a životní styl

Faktory ovlivňující vznik a rozvoj nádorů

Při vzniku určitých typů nádorů se uplatňují změny ve specifických genech. Úloha dědičné složky při vzniku nádorů, která je uváděna 5–10 %, je však doplňována dalšími znalostmi o působení faktorů vnějšího prostředí, které mohou sehrát v tomto procesu významnou úlohu. Určité typy nádorů jsou spojovány s konzumací alkoholu a kouřením, s infekcí, působením environmentálních karcinogenů či s obezitou (tab. 14-1, 14-2).

Tab. 14-1 Životní styl a další faktory ovlivňující riziko vzniku nádorů

Typ nádoru	Zvýšení rizika	Snížení rizika
Tlustého střeva a rekta	Adenomatózní polypy, zánět střeva, obezita (muži)	Fyzická aktivita
Prsu	Brzká první menstruace, pozdní menopauza, první těhotenství v pozdním věku, vysoký vzrůst, obezita (po menopauze)	Fyzická aktivita
Plic	Kouření, profesní zátěž	Fyzická aktivita
Žaludku	Infekce Helicobacter pylori
Děložního čípku	Lidský papillomavirus, kouření
Dělohy	Expozice estrogenu, obezita
Jícnu	Kouření, gastro-esophagální reflux (Barrettův jícen)
Slinivky břišní	Kouření, alkohol, chronický zánět
Krve	Kouření, profesní zátěž, schistosomální infekce
Vaječníků		Dlouhodobé užívání orální hormonální antikoncepce?

Tab. 14-2 Hlavní příčiny úmrtí na nádorová onemocnění v USA, 1999

Životní styl	% z celk. počtu
Dieta s vysokým obsahem tuků a smažených jídel a s nízkým obsahem nestravitelné vlákniny, zeleniny a čaje může vést ke vzniku nádorů kolorekta, prsu, slinivky břišní, prostaty, vaječníků a dělohy.	35
Dieta s vysokým obsahem soli a konzervovaných jídel a s nízkým obsahem zeleniny a čaje může vést ke vzniku nádoru žaludku.	2–3
Užívání tabáku může vést ke vzniku nádorů plic, hrtanu, ústní dutiny, močového měchýře, ledvin, slinivky břišní nebo žaludku.	36
Tabák a alkohol mohou způsobit vznik nádorů úst, jícnu nebo slinivky břišní.	6
Užívání alkoholu může vést ke vzniku nádorů jater nebo jícnu.	3
Sluneční záření a genetické faktory mohou způsobit vznik melanomů.	2
Nedostatek pohybu, sedavé zaměstnání a obezita mohou přispívat k výskytu nádorových onemocnění.
Podobné faktory životního stylu mohou vést i ke vzniku kardiovaskulárních chorob.

K významným faktorům vnějšího prostředí patří zejména dieta, jejímuž působení jsme vystaveni denně a dlouhodobě. Podíl diety je stále diskutován, ale některé práce uvádějí vysoký podíl (až 70%), zejména u některých typů nádorů (kolon, prostata, pankreas).

S dietou souvisí v základu rovnováha mezi příjmem a výdejem energie. Vyšší příjem energie, nízký poměr nenasycené/nasycené tuky, inzulinová rezistence, a sedavý životní styl jsou rizikovými faktory vedoucími k obezitě a chronickým onemocněním (srdeční choroby, diabetes, případně  nádory). To je vyvažováno fyzickou aktivitou a dietou bohatou na celá zrna, ovoce, zeleninu, sóju atd., která snižuje riziko těchto chorob. Energetický metabolizmus a obezita jsou však ovlivňovány rovněž genetickými polymorfizmy, které posouvají rovnováhu mezi příjmem a výdejem energie (obr. 14-1).

Interakce živin a genomu dala vznik dvěma novým odvětvím nutrigenetice a nutrigenomice.

Nutrigenetika se zabývá vlivem genetických variant na požadavek, utilizaci, toleranci a metabolizmus živin. Nutrigenomika pak zkoumá modulační úloha živin na evoluci genomu, frekvenci mutací, in-utero viabilitu. Nutrigenomika zpětně ovlivňuje genetické variace pozorované v různých lidských populacích (obr. 14-2).

Dietetické faktory

Hromadí se důkazy, že změny diety mohou redukovat riziko nádorů na 1/3 až 2/3. Nelze však zcela jistě určit, které typy rakoviny jsou příčinně spojeny s dietou a jaká jejich část je způsobena specifickými složkami potravy. Dieta je považována za hlavní faktor v etiologii nádorů tlustého střeva a žaludku a je důležitá i v etiologii řady dalších typů nádorů. Kromě protektivního působení ovoce a zeleniny je velmi obtížné formulovat praktická dietetická pravidla, která by redukovala riziko nádorových onemocnění. I když existuje řada experimentálních důkazů o účinku různých složek potravy na vznik a rozvoj nádorových onemocnění, často jsou výsledky protichůdné a je obtížné z nich dělat obecné závěry. Také epidemiologické studie jsou obtížné a nejednotné.

To, že dieta ovlivňuje incidenci rakoviny, vyplývá z experimentálních studií na zvířatech, které ukazují, že se tak děje různými cestami. Nejen přenosem karcinogenů do těla, ale také ovlivněním metabolizmu karcinogenů a reakce organizmu na ně.

Řada složek potravy, tzv. bioaktivní složky, ovlivňuje genetické i epigenetické děje spojené se vznikem různých patologických procesů. Složení potravy hraje roli v karcinogenezi řadou různých mechanizmů, které je nutné objasňovat a přinášet o nich vědecké důkazy. Přírodní složky mohou ovlivňovat základní děje jako je reparace DNA, metylace DNA (obr. 14-3), buněčná proliferace (buněčný cyklus), diferenciace či apoptóza. Kromě toho ovlivňují metabolizmus karcinogenů i endogenních hormonů a mohou tlumit či podporovat zánětlivou reakci (obr. 14-4).

Předpokládá se, že nádory zažívacího traktu (žaludek, kolon a rektum) mohou být příčinně spojeny s určitými dietetickými faktory. Také např. u nádoru nosohltanu bylo prokázáno spojení především s konzumací solených ryb a podobně konzervovaných potravin (hlavně v jižní Číně). Snížení výskytu rakoviny žaludku je přičítáno omezení solení, nakládání a konzervace potravin a zvýšené konzumaci ovoce a zeleniny.

Kalorický příjem a význam tuků

Epidemiologické studie podporují vztah mezi živočišnými tuky (zvláště z tzv. červeného masa) a nádory kolonu a rekta. Přesné složení diety se však těžko sleduje a tak se uvádí příčinný vztah spíše mezi celkovou konzumací tuků a nádory. Dietetická doporučení u nádorů však zatím nejsou zcela jednoznačná a vyžadují další výzkum (tab. 14-3). Z pokusů na hlodavcích vyplývá, že dieta bohatá na nasycené tuky indukuje zánět a povrchovou lyzi epitelu kolonu následovanou kompenzující regenerací buněk. Předpokládá se, že tento stimulační účinek na dělení epiteliálních buněk je mechanizmem, kterým se nasycené tuky účastní patogeneze nádorů kolonu. V současné době je velká pozornost věnována možným preventivním účinkům rybího oleje obsahujícího esenciální n-3 nenasycené mastné kyseliny.

Tab. 14-3 Hlavní příčiny úmrtí na nádorová onemocnění v USA, 1999

Rizikový faktor	Tvorba adenomu	Růst adenomu	Karcinom tlust. střeva
Tabák	↑	0	0
Alkohol	±	↑	0
Fyzická aktivita	±	±	↓
Vysoký příjem energie	±	±	↑
Vysoký index tělesné hmoty	±	↑	↑

Další epidemiologické údaje podporují hypotézu, že nízký obsah vlákniny je též spojen se zvýšeným rizikem nádoru kolonu. Záleží také na zdroji vlákniny (ovoce, zelenina, obiloviny). Vláknina snižuje dobu tranzitu potravy kolonem a zvyšuje obsah vody ve střevě, čímž naředí živiny, např. živočišný tuk, škodlivé látky. Konzumace 20–30 g vlákniny denně spolu se snížením konzumace živočišných tuků by mělo podstatně snižovat riziko vzniku nádorů kolonu.

Důležitým faktorem je zde celkový příjem kalorií ve srovnání s výdejem energie. Např. pacientky s rakovinou prsu a vysokotukovou dietou přežívají hůře než pacienti s nízkotukovou dietou. Obezita a zvýšená hladina cholesterolu také může ovlivnit přežití těchto pacientů. Obzvlášť důležité je složení tuků než celkový kalorický příjem. Zvýšený přísun kalorií a malý výdej během dětství předurčuje brzký nástup puberty, což je důležitý rizikový faktor nádorů prsu. Existují studie prokazující vztah mezi nádorem prsu a konzumací tuků, ale nejsou důkazy pro dávkové závislosti. Větší účinky se mohou projevit u žen po menopauze, kdy dochází ke změnám v působení hormonů (estrogen, prolaktin). Obezita je jasně rizikovým faktorem u nádorů endometria. Je velmi obtížné stanovit v lidské populaci vztahy mezi nádory a konzumací tuků. Z dotazníků se těžko zjišťuje např. konzumace různých typů tuků.

Další faktory vnějšího prostředí

Důležitým faktorem pro vývoj určitých typů nádorů jsou hormony. Vztah mezi jednotlivými složkami potravy a hormonálně závislými typy nádorů (prsu, endometria, vaječníků a prostaty) je stále nejasný. Nádory endometria vznikají po kumulativním působení estrogenů bez kompenzujícího účinku progesteronů. Také k nádorům prsu přispívá kumulativní působení estrogenu. Nádory prostaty jsou zase spjaty s kumulativními účinky testosteronu pravděpodobně v kombinaci s estrogenem. Obezita zvyšuje riziko u žen před menopauzou, protože snižuje progesteron a zvyšuje estrogen, který podporuje proliferaci buněk endometria.

Buňky prsu proliferují pod vlivem estrogenu a dále v kombinaci s progesteronem. Proto brzký nástup menstruace a pozdní menopauza jsou tak důležitými rizikovými faktory této choroby. Uvádí se, že ženy, u kterých se dostaví menopauza před 45 rokem, mají poloviční riziko vzniku prsních nádorů než ženy s menopauzou po 55 roce. Také obezita je zde rizikovým faktorem, protože ovlivňuje hormonální funkce. Při léčbě se užívají antiestrogenní látky např. tamoxifen. Ochranným faktorem je brzké první a opakovaná těhotenství.

Pro nádory vaječníků je rizikovým faktorem ovulace, protože stimuluje dělení epiteliálních buněk ovária. Faktory zabraňující ovulaci jsou tedy protektivní. Patří k nim těhotenství a orální hormonální antikoncepce, která též chrání před nádory endometria.

Z ostatních faktorů hraje důležitou úlohu konzumace alkoholu, která zvyšuje riziko (a znásobuje riziko spolu s tabákem) nádorů ústní dutiny, hltanu, hrtanu, jícnu a jater. Líh, víno a pivo mají asi stejný rizikový účinek. Alkohol zvyšuje také  riziko kolorektálních nádorů a nádorů prsu. Alkohol např. stimuluje proliferace rektálních buněk u krys, což by mohlo být jedním z mechanizmů ve spojení s nádory střeva.

Na vzniku řady dalších nádorů se podílejí jiné faktory včetně virů, bakterií, chemických látek, záření (x paprsky i UV záření),  mechanické podráždění a trauma. Virus heptitidy B je spojen s hepatocelulárními karcinomy, Papilloma virus s rakovinou děložního čípku a Hellicobacter pylori s rakovinou žaludku. Částečky azbestu mohou vyvolat mechanickým drážděním nádory plic  (mezoteliom). Trauma vyvolané např. poraněním hlavy se může podílet na vzniku  meningiomů.

Prevence

Složky potravy také ovlivňují reakce organizmu na chemické karcinogeny. V metabolizmu xenobiotik hrají důležitou roli některé specifické buněčné enzymy, především cytochromy P450, gammaglutamyltransferáza atd., jejichž aktivita může být přírodními látkami ovlivněna. Existují v základu dvě skupiny látek se schopností inhibovat neoplastické účinky chemických karcinogenů:

1. induktory zvýšené funkce oxidázové aktivity v mikrozomech, kde se metabolizují xenobiotické látky.  Tyto induktory jsou obsaženy v rostlinách rodu Cruciferae (květák, brokolice, kapusta) a dále jsou to látky typu flavonů, indolů, oxidovaných sterolů přítomné v jiných rostlinách.

2. antioxidanta (vitamíny A, E, beta- karoten), která jsou také obsažena v různých typech zeleniny a ovoce.

Působení karcinogenů je samozřejmě ovlivněno individuální normou, zvláště aktivitou některých enzymů zapojených do metabolizmu karcinogenů jako je acetyltransferáza  (odpovědná za metabolizmus aromatických aminů v cigaretovém kouři) nebo cytochrom P450. Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IACR) periodicky publikuje seznam lidských karcinogenů. Je zaměřen na jednotlivé chemické látky, u nichž existují důkazy karcinogenních účinků jak z epidemiologických studií, tak z oblasti experimentální (obr. 14-5). Tyto látky mají buď přímé genotoxické účinky na DNA, nebo způsobují zvýšení buněčné proliferace (negenotoxické účinky) nebo mají obojí účinky. Cílem je vyloučení expozice lidské populace těmito látkami.

Z poznání úlohy specifických škodlivých faktorů životního prostředí pak vycházejí doporučení směřující k omezení jejich působení na lidskou populaci a tak ke snížení výskytu určitých chorob včetně nádorů (např. omezení kouření, infekce, expozice karcinogeny). Na druhé straně existují faktory, které mohou působit pozitivně a omezovat vznik onemocnění (zdravá výživa, fyzická aktivita, omezení stresu).

Tyto poznatky úlohy různých faktorů v etiologii onemocnění (studium původu a příčin nemocí) vycházejí z řady typů studií

• experimentální studie in vitro

  Cílené studie na úrovni buněčné a molekulární (buněčné kultury, moderní metody molekulární biologie).

• experimentální studie in vivo

  Cílené studie na laboratorních zvířatech.

• klinické studie

  Cílené studie na pacientech i na zdravých jedincích, retrospektivní studie.

• epidemiologické studie

  Údaje z vybraných populací, vztahy mezi životním stylem a výskytem onemocnění.

• migrační studie

  Důležité pro výzkum podílu dědičných faktorů a faktorů prostředí.

V současné době je možno v poměrně velkém rozsahu předcházet řadě nádorových onemocnění změnou životního stylu nebo lékařskými zásahy. Tabák samotný nebo v kombinaci s alkoholem je nejdůležitější příčinou nádorů. Uvádí se asi jeden ze tří případů v USA (nádory plic, ústní dutiny, hrtanu, pankreatu a močového měchýře) (tab. 14-4). Příčinou je aktivní kouření nebo přímá expozice jinými tabákovými produkty. Existuje však stále více důkazů, že i pasivní kuřáci mají zvýšené riziko plicních i jiných nádorů. Omezení kouření tedy může účinně pomáhat v prevenci zmíněných typů nádorů. Např. strategie omezení kouření v USA přináší první úspěchy, tj. snížení mortality na rakovinu plic (která vedla mezi smrtelnými nádorovými onemocněními).

Tab. 14-4 Úmrtí na nádorová onemocnění v souvislosti s užíváním tabáku (USA, 1997)

	Muži (×102)	Ženy (×102)
Ústní dutina	5,1	2,7
Jícen	9,2	2,9
Slinivka břišní	6,8	7,3
Hrtan	3,1	0,8
Plíce	83,9	67,6
Močový měchýř	8,1	4,1
Ledviny	7,3	4,6
	Účinek je násoben nadměrným příjmem alkoholu.
	Roli hrají i faktory výživy.

Také změny v dietě a zvýšení fyzické aktivity mohou snížit riziko specifických nádorů, zvláště zažívacího traktu. Nádorové onemocnění je nyní v USA hlavní příčinou smrti žen. Není to však způsobeno ani tak vzrůstajícím počtem nádorových onemocnění jako spíše snížením úmrtí na kardiovaskulární choroby během posledních asi 40 let, k čemuž vedlo omezení rizikových faktorů jako je kouření, detekce a léčení hypertenze a redukce cholesterolu dietami. Přestože se celková úmrtnost na rakovinu mnoho nemění, mění se spektrum nádorů způsobujících úmrtí, např. úmrtí na Hodgkinův lymfom, nádory děložního čípku, endometria, žaludku, rekta, testes, močového měchýře, štítné žlázy, ústní dutiny a hltanu se snížila o 15 % za posledních 30 let. Je to způsobeno brzkou detekcí a léčením premaligních stavů, omezením konzervačních látek v potravinářském průmyslu a změnami ve složení konzumované potravy. Zvýšená mortalita je naopak zaznamenávána u melanomů (zvýšené působení škodlivých složek UV záření), non-Hodgkinova lymfomu a mnohočetných myelomů. Podobné údaje existují i v Evropě.

Existují rovněž důkazy o protinádorovém působení některých látek. Zvýšená konzumace beta-karotenu (obsažený v ovoci a zelenině, patří mezi karotenoidy) může snížit riziko rakoviny plic i jiných epiteliálních nádorů. Bylo zjištěno, že pacienti   kuřáci s nádory mají sníženou hladinu beta-karotenu v séru proti zdravým jedincům. Pozitivně může působit i konzumace zeleného čaje či sóji. Hromadí se důkazy i o působení dalších látek, např. vitamínů C a E, které také působí především jako antioxidanty a mají protektivní účinky proti některým nádorům (tab. 14-5).

Tab. 14-5 Zdravotní aspekty preventivního působení čaje

Působení čaje a čaj. polyfenolů	Následky
Silná antioxidační aktivita	Snížení rizika vzniku srdečních chorob; snížení tvorby ROS a oxidovaných nukleotidů v DNA a možná inhibice karcinogeneze
Selektivní indukce metabolických enzymů fáze-I a -II	Zvýšená tvorba detoxifikovaných metabolitů karcinogenů
Snižování míry buněčné proliferace	Snížení růstu abnormálních a nádorových buněk
Selektivní modifikace střevní mikroflóry	Náhrada nežádoucích částí mikroflóry za prospěšné bakterie a následné zlepšení metabolizmu
Také zeleninová jídla a jídla ze sóji mohou působit podobnými mechanizmy.

---